Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Decoding the B cell response in multiple sclerosis

Alternativ tittel: B-cellenes rolle ved multippel sklerose

Tildelt: kr 8,0 mill.

Hos personer med multippel sklerose angriper immunsystemet sentralnervesystemet som består av hjernen og ryggmargen. Vi vet ikke hvilke typer immunceller som driver sykdommen, og vi forstår heller ikke hva de rettes mot i sentralnervesystemet. Dette gjør multippel sklerose til en medisinsk gåte og hindrer oss i å utvikle bedre diagnostikk og mer fokuserte behandlingsmetoder. I prosjektet undersøker vi om en andel av de som har multippel sklerose har en immunrespons som er rettet mot bestemte molekyler. Dette kan være eksogene molekyler, slik som molekyler som finnes på virus, eller endogene molekyler som finnes i et normalt voksent sentralnervesystem. Prosjektet er basert på funn som forskningsgruppen vår har gjort, som viser at omkring halvparten av de som har multippel sklerose har en bestemt type immunceller i spinalvæsken. Disse immuncellene er såkalte B-celler, som har en bestemt type B-cellereseptor på overflaten. Dette tyder på at det er de samme molekylene som trigger disse B-cellene hos ulike individer med multippel sklerose. Resultatene fra prosjektet vil kunne gi viktig ny innsikt i hvorfor noen får multippel sklerose og hvordan vi best kan behandle sykdommen.

Multiple sclerosis (MS) typically afflict young people in their twenties, when they start a career and establish a family. The disease thus imposes a severe impact on quality of life and heavy economic burdens on society. Critical barriers to progress in the field are the lack of knowledge of relevant immune cell subsets driving the pathology and the targets of the immune response within the central nervous system. In this project, we will test the hypothesis that a subgroup of MS patients is defined by a genetically determined B cell response against specific antigenic epitopes. The hypothesis is based on our recent, pioneering results showing that approximately half of MS patients have a restricted population of B cells in the cerebrospinal fluid defined by polymorphisms in the constant heavy-chain of the immunoglobulin B cell receptor, the G1m1 allotype. Here, we aim to characterise the G1m1 B cells, to disentangle the genetic basis of the B cell response, and to identify the molecular targets. Preliminary results from single-cell RNA-sequencing experiments show that the G1m1 B cells express a specific pattern of immunoglobulin variable heavy-/light-chain combinations that is shared across the patients. This suggests that the G1m1 allele and genetic polymorphisms in the variable region genes could be linked. It also indicates that the G1m1 B cells recognise the same antigenic structures (epitopes). To explore the former possibility, we will do phased sequencing of the complete immunoglobulin heavy (IGH) locus and connect the germline repertoire to the functional B cell response in the cerebrospinal fluid. To define the molecular targets, we will carefully select signature B cell receptors, express them as recombinant IgG and IgM, apply next-generation peptide microarrays, and perform affinity purification experiments. The results may change the way we define MS and yield fundamental new insights into B cell biology.

Aktivitet:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol