Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

NUCLEAR INTEGRITY: From Molecular Mechanism to Cell Fate

Alternativ tittel: KJERNEINTEGRITET: Fra molekylær mekanisme til celleskjebne

Tildelt: kr 11,4 mill.

Hver dag samarbeider, deler og beveger tusenvis av milliarder celler seg for at kroppen vår skal kunne vokse, fornyes, repareres og for å sikre normal organfunksjon. Disse dynamiske prosessene fører med seg betydelige krefter som legger press på cellekjernen hvor vår genetiske informasjon er lagret, i det såkalte genomet. Et stabilt genom er kritisk for normal cellefunksjon, og skader på kromosomene våre er både en pådriver for, og et kjennetegn på, kreft. Kjernemembranen, en hinne som omslutter genomet og tilsammen utgjør kjernen, representerer en beskyttende barriere til genomet omtrent som en bymur beskytter innbyggerne sine. De ulike fysiske kreftene på cellekjernen kan føre til at kjernemembranen endrer form eller får hull, og for å forhindre skader på genomet vårt er det viktig at disse hullene repareres raskt. Selv om endringer og hull i kjernemembranen er fysiologiske fenomener, har ny forskning påvist mange flere slike tilfeller i krefceller, aldrende celler og i envelopatier, en gruppe sykdommer som kjennetegnes av svak kjernemembran. Observasjoner av at slike endringer er forbundet med DNA skader og andre defekter i kjernefunksjonen, har ført til spekulasjoner om at de faktisk er sentrale i disse sykdommer. Til tross for intens forskning fra et raskt voksende felt, er lite kjent om hva som driver deformasjon og skader i kjernemembranen, eller hvordan dette påvirker celleskjebnen. Dette prosjektet vil integrere flere ulike metoder og innfallsvinkler for å karakterisere disse prosessene, og kartlegge langtidseffektene på celler, kreftutvikling og stamcelledifferensiering. Dette arbeid vil gi kritisk ny mekanistisk innsikt i konsekvensene av deformasjon og skader på cellemembranen og vil ha stor innvirkning på vår forståelse for de kreftene som driver kreftutvikling og envelopatier. Langsiktige mål er å utvikle biomarkører i diagnose og prognose av kreft av envelopatier, og å åpne opp for nye behandlinger basert på kjernemembranens integritet.

The human body is composed of thousands of billions cells that divide, migrate, and alter shape to function and sculpt out organs. Each of these highly dynamic processes places a significant strain on the nucleus, the major mechano-responsive organelle within eukaryotic cell. The nuclear envelope, the double lipid membrane that encloses the genome to form the nucleus, functions as the main line of defense to protect DNA from external damaging agents. Extracellular and intracellular strain can cause transient ruptures in the nuclear envelope that compromise nuclear integrity and expose the underlying DNA to potential damage. Such rupture-repair cycles are physiological events, but recent work has highlighted a dramatic increase in rupture frequency in cancer cells, ageing cells, as well as in envelopathies, a group of diseases characterized by a weakened nuclear envelope. The fact that ruptures are associated with DNA damage and other defects in nuclear function has led to speculation that they actually drive the etiology of these diseases. Work from our group and others has identified the nuclear repair machinery (Nature 2015) and described the rupture sensing mechanism (Nature Cell Biology 2020). However, despite intense investigations from a rapidly growing research field, little is known about nuclear ruptures and their effects on cell fitness and fate. This project will integrate multiple approaches to characterize novel regulators and events at ruptures and will map the defects caused by lapses in nuclear integrity. In addition, it will develop innovative tools to map long-term effects of ruptures on cell fate, transformation and differentiation. If successful, this project will provide critical new insights into nuclear rupture-repair cycles and their physiological consequences. Importantly, it will contribute to our understanding of the etiology of cancer and envelopathies, and may provide inroads for their prediction, diagnosis, prognosis, and treatment.

Budsjettformål:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Finansieringskilder