Mechanisms of selective autophagy in neurodegenerative disease

Nevrodegenerative lidelser er sykdommer i sentralnervesystemet som representerer en stor belastning for pasienter, omsorgspersoner og samfunnet. Det er for tiden ingen behandlingsstrategier som kan stoppe degenerasjonsprosessen. Det er velkjent at akkumulering av skadelige cellulære komponenter, slik som proteinaggregater og ødelagte mitokondrier, er knyttet til utvikling av slike sykdommer. Det er derfor viktig å forstå hvordan vi kan forhindre opphopning av slike skadelige komponenter eller øke deres nedbrytning. Vi studerer en prosess kalt autofagi, også referert til som selvspising, da autofagi involverer gjenkjenning og levering av cellulære komponenter til lysosomet, cellens nedbrytnings- og resirkuleringsstasjon. Mange studier har funnet at genetiske varianter som påvirker autofagi øker risikoen for å utvikle nevrodegenerative sykdommer. I tråd med dette er det vist at hemming av autofagi fører til spontan nevrodegenerasjon i flere modellorganismer, og enda viktigere, at induksjon av autofagi kan forsinke progresjonen av forskjellige nevrodegenerative lidelser. Aktivering av autofagi er derfor en lovende tilnærming i forhold til behandling av slike sykdommer. AUTOSELECT-prosjektet tar sikte på å karakterisere de basale mekanismene som er involvert i nedbrytning av aggregerte proteiner og skadde mitokondrier ved bruk av ulike celle- og dyremodeller av nevrodegenerativ sykdom. Vi har nylig utført to genetiske screens hvor vi har identifisert flere proteiner som viser seg å være viktige for nedbrytning av aggregerte proteiner og mitokondrier ved autofagi og jobber nå med å forstå deres virkningsmekanisme. Slik kunnskap vil gi ny innsikt i utvikling av nevrodegenerative sykdommer og forhåpentligvis bidra til fremtidig terapeutisk behandling av slike sykdommer.

Neurodegenerative disorders are devastating diseases of the central nervous system representing a major burden to patients, caregivers and society. There are currently no treatment strategies that can halt the degeneration process. Numerous studies have found that genetic variants affecting basal cellular processes, such as mitochondrial function and clearance of damaged proteins and organelles by autophagy, confer increased risk of developing neurodegenerative diseases (ND). In line with this, genetic disruption of autophagy leads to spontaneous neurodegeneration in several model organisms and more importantly, induction of autophagy seems to delay progression of various NDs in model organisms. Thus, therapeutic activation of autophagy holds great promise for treatment of NDs. The mechanistic role of autophagy in ND is however far from being understood. The AUTOSELECT project aims to characterize the molecular machinery underlying selective autophagic degradation of aggregated proteins (aggrephagy) and dysfunctional mitochondria (mitophagy) to identify novel regulators of such processes. Promising candidates will be further studied in cellular and animal models of ND available in the lab, directly or through our collaborators. In WP1 we will identify regulators of selective autophagy using high content imaging-based siRNA screens and bioinformatics analysis. In WP2 and WP3 we will use advanced methods, in combination with cellular models of ND, to elucidate the molecular mechanisms underlying the function of regulators identified in WP1. In WP4 we will use genome editing approaches to delete or overexpress our candidate regulators of selective autophagy in already established zebrafish models of ND. We will also collaborate with national and international experts to target our most promising regulators of selective autophagy in induced pluripotent stem cells (iPSCs), Drosophila melanogaster and mouse models of ND.