Tilbake til søkeresultatene

FRIMED2-FRIPRO forskerprosjekt, medisin og helse

Disentangling penicillin resistance and compensatory adaption in pneumococci by combining genomics and molecular microbiology.

Alternativ tittel: Å forene genomikk med molekylærbiologi for å forklare penicillinresistens og kompensatoriske tilpasninger hos pneumokokker.

Tildelt: kr 12,0 mill.

Pneumokokker (Streptococcus pneumoniae) er en av de viktigste sykdomsfremkallende bakteriene i verden som forårsaker infeksjoner hos mennesker. WHO anslår at den er årsaken til ca 100 millioner infeksjoner årlig. Den gir infeksjoner som for eksempel lungebetennelse, ørebetennelse, blodforgiftning og hjernehinnebetennelse. Pneumokokkinfeksjoner behandles først og fremst med penicillin, men økningen av penicillinresistente pneumokokker gjør at slike infeksjoner er i ferd med å bli svært vanskelig å behandle. Vi vet at penicillinresistens kommer med en kostnad for bakteriene. Det vil si at for å bli resistente må de gjøre dramatiske endringer i viktige gener. Altså de blir resistente, men det går på bekostning av bakterienes fitness. I dette prosjektet skal vi finne ut hvilke gener som endres hos pneumokokker for at de skal bli høyresistente mot penicillin. Vi skal DNA sekvensere alle genene i alle pneumokokkisolatene Folkehelseinstituttet har samlet fra norske pasienter opp igjennom historien. De har en stor samling «norske» isolater. En del av disse er resistente mot penicillin, og vi skal gjennom en kombinasjon av bioinformatikk og molekylærbiologi finne genene som gjør dem ekstra resistente mot penicillin. Når vi vet hvilke gener som er viktige for høy resistens, kan man bruke denne informasjonen til å gi forbedret behandling av infeksjoner forårsaket av penicillinresistente pneumokokker, og også til å utvikle nye antibiotika som er målrettet mot penicillinresistente pneumokokker. Et annet viktig formål med prosjektet vil være å se på spredning av resistente isolater i den norske befolkningen.

Pneumococci are major contributors to morbidity and mortality world-wide. The antibiotics of choice for treatment of pneumococcal infections are beta-lactams (including penicillin). However, their superior role as efficient drugs is fading in concert with the accelerating spread of beta-lactam resistance genes. Interestingly, beta-lactam resistant pneumococci must employ less efficient cell-wall synthesizing enzymes (low-affinity PBPs) which impose them a fitness cost that has great therapeutically potential. To become successful resistant clones, they acquire compensating mutations re-establishing their fitness. The proposed project will combine genome-wide association and epistasis analyses with molecular biology providing new knowledge on the mechanisms used by pneumococci to alleviate the fitness cost of being resistant to beta-lactam antibiotics. This will open the way for research aimed at generating more effective beta-lactams that are less prone to resistance development, keeping beta-lactams relevant as effective drugs in the future. By identifying specific pathways, and enzymatic functions required for relieving the fitness cost, it will be possible to screen for small molecules targeting these compensatory mechanisms that can be used in combination with existing beta-lactam antibiotics to sensitize already resistant strains. In our search for fitness cost mutations, we will genome sequence 1500 uncharacterized isolates from Norwegian patients and healthy carriers. This will also answer questions related to the spread and evolution of pneumococcal beta-lactam resistance in Norway, which is largely unknown. It will enhance our ability to trace resistant strains and give knowledge which can help implement strategies to slow the spread of resistant pneumococci in the population.

Aktivitet:

FRIMED2-FRIPRO forskerprosjekt, medisin og helse

Finansieringskilder