Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Kinetics of Activation and Inactivation of Autophagy: Commitment, Noise Suppression and the Role of Metabolic Intermediates

Alternativ tittel: Kinetikk for aktivering og inaktivering av autophagy: Forplikting, undertrykkelse av støy, og rollen av metabolske mellomprodukter

Tildelt: kr 12,0 mill.

I løpet av livet opplever celler i de fleste organismer en eller annen form for sult i næringsstoffer. Celler aktiverer visse mekanismer for å overleve slike perioder med lav næringstilgjengelighet. En slik mekanisme er autofagi, som er en prosess som nedbryter ikke-essensielle cellulære komponenter for å gi næringsstoffer for å holde cellen i live. Autofagi må kontrolleres nøye, fordi utilstrekkelig autofagi ikke kan generere nok næringsstoffer til å holde cellen i live, mens for mye autofagi kan resultere i nedbrytning av viktige komponenter i cellen som kan lede til celledød. Hvordan cellen kontrollerer nivået av autofagi er imidlertid fortsatt veldig dårlig forstått. I dette prosjektet vil vi løse nye cellulære mekanismer som kontrollerer autofagi. Det vi er spesielt interessert i er hvordan denne prosessen reguleres i cellepopulasjoner. Våre foreløpige studier har vist at aktivering av autofagi i populasjoner av normale celler skjer ganske samtidig; de fleste celler aktiverer autofagi mer eller mindre samtidig og med samme amplitude. Imidlertid har vi identifisert gener som, når de inaktiveres, resulterer i en mye mindre synkron respons i cellepopulasjoner. Dette antyder at cellene overvåker i hvilken grad denne prosessen har blitt aktivert. Dette prosjektet har som mål å forstå disse prosessene. Vi har utviklet nye metoder for å studere denne prosessen, som involverer blant annet avansert mikroskopi og maskinlæring, og vi er nå i gang med å studere effekten av utvalgte gener på aktivering av autofagi.

Nutrients like amino acids, lipids, and glucose and related sugars are simple organic compounds that are involved in biochemical reactions that produce energy or that constitute cellular biomass. Maintaining cellular homeostasis in the face of changes in nutrient supply is essential for the growth and development of all organisms, from unicellular microorganisms to higher eukaryotes. When a cell detects a loss of its nutrient supply, it activates signal transduction pathways that elicit integrated responses that alter cell metabolism (reducing biosynthesis and increasing catabolism) and that mobilize alternative nutrient sources. One key element of the response to nutrient starvation is activation of autophagy, which is a catabolic process that recycles cytoplasmic components through lysosomal degradation, thereby generating nutrients to sustain essential cellular processes. The upstream pathways that regulate the kinetics of autophagy in response to changes in nutrient conditions are only partially understood. In particular, the mechanisms that switch off autophagy when nutrient availability improves remain mysterious. Furthermore, our unpublished data suggest the existence of feedback loops that finetune autophagic output at the single-cell level and that suppress noise in the pathway, yet the underlying regulatory mechanisms remain largely unknown. These gaps in our knowledge need to be overcome if we are to understand how cells dynamically control autophagy, which is the goal of this project.

Budsjettformål:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Finansieringskilder