Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Cellular control of macropinososome formation and maturation

Alternativ tittel: Hvordan celler kontrollerer dannelse og modning av makropinosomer

Tildelt: kr 12,0 mill.

Makropinocytose er en mekanisme celler bruker for å drikke større mengder vevsvæske og løselige molekyler. Makropinocytose er viktig for immunsystemet vårt, da mekanismen brukes til å detektere inntrengere og tidlig varsle kroppen om at noe er galt. Mange immunceller tar opp store mengder vevsvæske som de undersøker for innholdet av fremmed materiale som virus og bakterier. Om patogener oppdages, aktiveres immunsystemet for å ta knekken på disse. Men, makropinocytose kan også utnyttes av patogener til deres fordel. Mange virus og bakterier, som SARS-CoV2 og Ebola virus eller Salmonella-bakterier, bruker makropinocytose for å effektivt infiltrere og infisere celler. Slike patogener kan til og med tvinge celler til å sette i gang makropinocytose for å fremme muligheten til å trenge inn i cellene. Også kreftceller kan øke aktiviteten av makropinocytose, og tar opp vevsvæske for å få ekstra næring, noe som gir dem en vekstfordel. Til tross for at makropinocytose har så stor betydning for menneskers helse, vet vi bemerkelsesverdig lite om hvordan mekanismen reguleres og hvilke proteiner som er involvert for at prosessen skal fungere. I dette prosjektet skal vi studere hvordan makropinocytose reguleres på molekylnivå. Vi vil identifisere hvilke proteiner og signalleringsmekanismer som regulerer makropinocytose, og hvordan de gjør dette. Vi har nettopp identifisert en ny regulator for makropinocytose, proteinet Phafin2. Vi fant at Phafin2 er viktig for tidlige tidspunkter for makropinosomdannelse og at det lokalt regulerer aktincytoskjelettet.Dessuten fant vi at kreftceller i bukspyttkjertelen trenger Phafin2 for effektivt opptak av ekstracellulære næringsstoffer. Dannelsen av makropinosomer styres av aktin-cytoskjelettet, som også kontrollerer cellenes form. Vi har funnet ut at spesifikke celleformer produsere makropinosomer. For å forstå de underliggende biomekaniske prinsippene har vi etablert mikromønsterteknikker som gjør det mulig å tvinge celler til å tilpasse seg bestemte former. Ved hjelp av disse mikromønstrene kan vi kontrollere hvor cellene danner nye makropinosomer, noe som gjør det mulig for oss å undersøke de underliggende molekylære mekanismene. Videre vil vi undersøke hvordan virus og bakterier utnytter makropinocytose til å infisere celler, og identifisere hvilke proteiner som trengs til dette. Denne kunnskapen kan danne grunnlaget for utvikling av nye medikamenter.

Macropinocytosis is an endocytosis mechanism that leads to the formation of large vesicle filled with extracellular fluids and soluble macromolecules. Immune cells like dendritic cells and macrophages use this bulk uptake mechanism to sample the environment for foreign antigens. It is also exploited by many pathogens, which subvert this mechanism for cellular uptake and invasion. Moreover, cancer cells use macropinosomes as amino acids supply route to fuel their metabolism. In order to understand how this basal cellular mechanism works and to identify how cancer and pathogens exploit this mechanism, it is important to develop a deeper understanding how early steps of macropinocytosis work on a molecular level and how they are regulated. We will use state-of-the-art cell biological techniques, coupled with advanced microscopy, to investigate how macropinosomes are formed, how they enter the cell and how they get their endosomal identity. We will also address the role of macropinocytosis during pathogen infection and investigate how pathogens exploit cellular protein components to enter cells in order to replicate and to evade the immune system. This will allow us to generate a comprehensive cell biological and biomechanical model of the requirements to form a new vesicle. It will also allow us to better understand how pathogens are able invade cells and how tumors are able to gain enough nutrients to support their fast growth.

Publikasjoner hentet fra Cristin

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Budsjettformål:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Finansieringskilder