Tilbake til søkeresultatene

FRIMED2-FRIPRO forskerprosjekt, medisin og helse

Dissecting differentiation and diversification of gut macrophages

Alternativ tittel: Hvilke mekanismer er ansvarlig for differensiering og mangfold av makrofager i tarmen

Tildelt: kr 12,0 mill.

Makrofager er en type hvite blodlegemer som finnes i alle kroppens organer. Disse skiftes ut hele tiden med monocytter fra blodet som utvikler seg til makrofager i vevet. Makrofager er helt sentrale i kroppens immunforsvar ved at de spiser og eliminerer bakterier, virus og toksiske substanser. Makrofager i tarmen er særlig viktige pga det store antall mikroorganismer og toksisk materiale som finnes i tarmlumen. I tillegg til makrofagenes beskyttende funksjoner kan makrofager ha negative effekter på helse. For eksempel er det vist at makrofager kan økte vekst av kreftsvulster. For å studere tarm-makrofager i detalj har vi tatt i bruk nye teknologier innenfor biologisk forskning hvor vi kan undersøke hver enkelt celle med høy oppløsning. Vi viser at tarm-makrofager består av mange ulike undergrupper med ulik funksjon. Vi viser også at det er stor forskjell på makrofager i slimhinnen og muskelvevet. Dette tyder på at monocytt-til-makrofag-differensieringen avhenger av signaler fra mikromiljøet hvor makrofagene oppholder seg. Målet med denne studien er i) å identifisere de signalene som er viktige for at makrofagene utvikler seg i vevet, og ii) om vi kan blokkere/manipulere disse signalene slik at vi kan "reprogrammere" makrofagene i tarmen for å behandle sykdom. Ved hjelp av avanserte enkelt-celle-teknologier og bildeanalyse-teknikker vil vi rekonstruere hvordan monocytter differensierer til mange ulike typer vevs-makrofager. Vi vil basert på disse forsøkene identifisere hvilke signaler i mikromiljøet som er ansvarlig for denne prosess. Deretter vil vi etablere 3-dimensjonale organ-kulturer som kan rekapitulere tarmen i laboratoriet. Med hjelp av disse vevs-modellen vil vi undersøke om vi kan "reprogrammere" makrofagene ved å blokkere/manipulere differensierings-signaler. Hvs vi lykkes kan disse eksperimenter danner grunnlag for utvikling av nye terapi-former.

Macrophages reside in virtually all organs and play a key role in host defense and tissue homeostasis. Tissue macrophages are particularly important in the gut where they defend the body against a wide variety of pathogens and toxic substances. However, gut macrophages also contribute to pathology such as inflammatory bowel disease. Moreover, paradoxically, studies have shown that tumor-associated macrophages in colorectal cancer promote cancer growth. Although gut macrophages are instrumental in both host defense and pathology, knowledge about their origin, heterogeneity and functional properties is scarce. We have recently analyzed macrophages derived from the mucosa and the muscle layer of the gut by single cell RNA sequencing, as well as by phenotypic and functional profiling. We found that macrophages in both compartments consist of many populations, which are transcriptionally and functionally distinct. Moreover, mucosal and muscularis macrophages are very different, indicating that microenvironmental signals imprint macrophages identity. Here our aim is to identify which environmental factors that imprint macrophage identity and whether it is possible to reprogram macrophages in vivo. We will apply an integrated approach combining high throughput single-cell technologies with a unique clinical material and 3D organ cultures. Computational integration of the data will provide spatiotemporal reconstruction of how macrophage differentiation and diversification in the human gut is regulated and reveal functional properties. This project will provide the necessary information to identity molecular targets to reprogram tissue macrophages in various pathologies (inflammation and cancer) and test the applicability of such targets in 3D colonic organoids.

Aktivitet:

FRIMED2-FRIPRO forskerprosjekt, medisin og helse

Finansieringskilder