Unravelling the Genetic Trajectories of Childhood Growth – From Trio-GWAS to Mechanisms.

Utvikling av fedme tidlig i livet er en sterk risikofaktor for å få kjempe en livslang kamp mot fedme og de problemer det medfører som f eks diabetes og hjerteproblemer. I dette prosjektet tar vi utgangspunkt i barn fra den norske Mor, far og barnundersøkelsen (MoBa) der man har rekruttert gravide mødre og følget dem og deres barn gjennom svangerskapet og opp til barnet er 8 år gammelt. Vi søker her etter genvarianter som er forbundet med BMI-utviklingen hos disse barnene. Når vi har identifisert disse genvariantene i MoBa vil vi deretter studere mer i detalj hvordan de påvirker vektutviklingen i barn, bl a gjennom studier i en diett-intervensjons-studie fra Sverige (OTIS-studien) der man følger barn fra de er 6 måneder og opp til 18 måneders alder, og i barn med tidlig overvektsproblematikk fra Bergen. Vi vil og utføre laboratorieforsøk i celle-modeller for å forstå bedre hvordan disse genvariantene påvirker prosessene inne i våre celler. Resultatene vil ge oss økt forståelse for de faktorer som påvirker barns vekst og kan i fremtiden ligge til grunn for forbedrede intervensjoner blant barn som er i risikosonen for å utvikle alvorlig fedme. Noen av de viktigste funnene hittil i prosjektet gjelder de genetiske varianter som vi identifisert som påvirker hvordan de aller minste barnene legger på seg i første leveåret (publisert i Nature Metabolism – link https://www.nature.com/articles/s42255-022-00549-1) . Her finner vi sterke holdepunkter for at mange av disse genvariantene er med på å styre barnets appetitt og energiforbruk. Vi har nå begynt med laboratoriestudier på enkelte av disse genvariantene for å forstå de biologiske mekanismene bak disse funnene og hvordan disse spiller inn på risiko for at bli overvektig seinere i livet. I en annen studie som vi nylig publiserte i Nature Genetics gjorde vi genetiske analyser i mødre, fedre og barn fra MoBa og andre internasjonale studer og koblede disse genanalysene til utviklingen av morkaken under svangerskapet. Våre funn, som var den første store genetiske studien på morkakevekst viste at barnets gener har større innvirkning enn morens når det gjelder morkakens størrelse/vekt ved fødselen. Samlet sett har prosjektet gitt mye ny viten om hvordan genetiske forskjeller i både mor og barn påvirker barnets vekst fra livets tidlige begynnelse og frem til ungdomsårene. Våre fortsatte studier vil ytterligere styrke denne kunnskapen med mål om å i fremtiden kunne forebygge utviklingen av overvekt og fedme i barn og ungdommer.

Obesity is one of the main health concerns for the21th century. Children becoming overweight early in life are at high risk of developing obesity and later complications such as type 2 diabetes that follow in it´s footpath. Early interventions with life-style and dietary changes can potentially change the progressing weight problems, We propose a thorough omics, molecular, and phenotypic investigation of the biological effects of genetic variants involved in early growth. To achieve this goal, we will utilize GWAS-data from 240,000 MoBa participants, publicly available data, patient-derived cell-lines and three unique and deeply phenotyped cohorts: (1) A complementary feeding study of 250 Swedish children followed from 6-18 months of age (OTIS), (2) The Bergen Childhood Obesity Clinical Cohort following over 300 severely obese children in active treatment over 10 years (PFO) and (3) a puberty study of 1100 children from 6-14 years of age (BGS2). We will perform GWAS analyses in more than 90 000 children and their parents in MoBa, to deliver a comprehensive map of genetic influences on child weight development. Using a novel method based on effect-trajectory modelling, we will group these genes into distinct groups that better reflect the underlying biological mechanisms and facilitate much more predictive genetic risk scores (so called PRS). These results will be taken forward to the three deeply phenotyped cohorts to study their impact on weight development, food preference, blood lipids and transcript levels from 6 to 24 months of age and on childhood obesity. Molecular and cellular studies will be performed in patient derived cell-lines in order to better understand the biological mechanisms As a proof of concept, we have already identified common novel genetic variants in the leptin signaling cascade that have a strong effect on BMI in infancy. This study has unique potential to identify biological markers and molecular mechanisms that reduce risk for obesity.