Optimization of drug therapy based on considerations of host-microbiome interplay

Mye tyder på at tarmbakterier påvirker omsetningen av legemidler i kroppen. I dette prosjektet skal vi undersøke om ulik sammensetning av tarmbakterier kan forklare den store variasjonen i legemiddelrespons som observeres fra person til person, og hvordan dette påvirker dosering av legemidler. Forskjeller i legemiddelrespons mellom pasienter er et vanlig og velkjent klinisk problem. Samme legemiddeldose som gir god effekt hos en pasient, kan være mangelfull eller gi bivirkninger hos andre. Disse forskjellene skyldes blant annet ulik mengde og aktivitet av legemiddelmetaboliserende enzymer som finnes i tarm og lever som har stor betydning for hvordan legemidler tas opp og skilles ut fra kroppen. Til tross for at vi vet mye om hvordan legemiddelmetaboliserende enzymer, sykdom, genetikk og andre miljømessige faktorer bidrar til variasjon i legemiddelrespons, er det fremdeles en stor del av variasjonen vi ikke kan forklare. Mye tyder på at mikroorganismene som befinner seg i tarmen vår til enhver tid både kan omdanne legemidler direkte i tarmen og/eller indirekte påvirke aktiviteten til de legemiddelmetaboliserende enzymene. Det er likevel fremdeles ukjent hvilke tarmbakterier som bidrar samt hvilken betydning det har for dosering av legemidler. I dette prosjektet skal vi analysere avføringsprøver som er samlet inn fra 100 pasienter over en 2-års periode. I de samme pasientene har vi i tillegg data om eksponeringen av ulike legemidler samt mengde og aktivitet av legemiddelmetaboliserende enzymer i tarm og lever. Vi vil studere både hvordan tarmbakteriene direkte bryter ned legemidler og hvordan ulike pasienters sammensetning av tarmbakterier påvirker legemiddelmetaboliserende enzymer og eksponering av ulike legemidler. Avanserte matematiske modeller skal brukes for å studere sammenhengen mellom tarmbakterier og dosering av legemidler. Funnene fra prosjektet vil forhåpentligvis være et viktig bidrag på veien mot enda mer presis og persontilpasset legemiddelbehandling.

Drug treatment is the most common therapeutic intervention. However, there is large interindividual variability in drug response, affecting both efficacy and toxicity. As drug metabolism and transport are important determinants of drug disposition and response, extensive knowledge of factors contributing to the variability in these processes are required in order to individualize drug therapy. Emerging evidence implies an extensive role of gut microbiota in determining the systemic exposure of drugs. However, despite their important consequences for human biology, the gut microbes' involvement in drug metabolism and transport is poorly understood and data from human subjects are lacking. In this project, we will utilize samples and data from a large clinical trial designed to shed light on the impact of gut microbiota composition on key drug metabolizing enzymes and transporters. The material includes serial feces samples (collected during a 2-year period) and detailed pharmacokinetic data from over 100 patients; systemic exposure of selected clinical probe drugs in vivo and protein expression and ex vivo activity of drug metabolizing enzymes and transporters in paired liver and intestinal biopsies. As feces samples are obtained at the same time point as the pharmacokinetic investigations, the gut microbiome will be analyzed (whole genome sequencing) and the impact of the individual gut microbiota profile on drug metabolism and transport in vitro and in vivo will be assessed. Also, we will study whether individual changes in gut microbiota composition over time can predict alterations in the systemic exposure of the probe drugs. Finally, physiologically-based pharmacokinetic modelling will be used to integrate the in vitro and clinical data, enabling an unprecedented level of mechanistic understanding of the host-microbiome-drug interplay. This will, if successful, provide a breakthrough in the progress towards personalized medicine and individualized healthcare.