Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Establishing the HPF1/PARP1 complex as a potent cancer drug target

Alternativ tittel: Etablering av HPF1/PARP1-komplekset som et potent kreftmedisinmål

Tildelt: kr 3,9 mill.

DNA i cellene våre er under konstant angrep, og tusenvis av DNA skader skapes hvert sekund. Skadet DNA må repareres for å hindre utvikling av kreft og andre sykdommer. For å bekjempe dette konstante angrepet er cellene i kroppen vår utstyrt med et omfattende utvalg av DNA-reparasjonsproteiner som kontinuerlig søker etter DNA skader og reparerer dem. Hvis DNA-et ikke kan repareres, setter disse proteinene i gang en signalkaskade som fører til at cellen dreper seg selv, kjent som apoptose eller programmert celledød. Mutasjoner i DNA-reparasjonsproteiner leder ofte til kreft. Likevel er kreftceller med DNA-reparasjonsdefekter avhengig av gjenværende reparasjonskapasitet for å overleve. Et faktum som har ført til utvikling av flere hemmere av DNA-reparasjonsproteiner. Disse inhibitorene dreper kreftceller mens normale celler overlever fordi de innehar andre funksjonelle DNA-reparasjonsveier. Poly (ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1) proteinet responderer raskt på DNA-skader, og når PARP1 oppdager DNA-skader, modifiserer det seg selv og andre proteiner med en polymer av ADP-ribose. Disse polymerene fungerer som et nødsignal som fører til rekruttering av andre DNA-reparasjonsproteiner. Hemmere mot PARP1 har brukes i klinikken, og flere er godkjent av FDA. Imidlertid reagerer 40% -70% av pasientene ikke på behandlingen, mens andre utvikler resistens, noe som fremhever behovet for nye og bedre hemmere. Nylig ble histon PARyleringsfaktor 1 (HPF1) oppdaget som en PARP1-interaksjonspartner som er viktig for DNA-reparasjon. Til sammen danner disse proteinene et sammensatt aktivt sete, der HPF1 har den kritiske katalytiske aminosyren i det aktive sete. Denne oppdagelsen åpner muligheten for å belyse det molekylære grunnlaget for PARP1-regulering og utvikle nye og bedre hemmere. prosjektet vil gi rammene for utvikling av nye hemmere ved å bestemme reaksjonsmekanismen til HPF1/PARP1-komplekset og ved å avsløre rollen HPF1 spiller under behandling med kanoniske PARP1-hemmere.

The stability and maintenance of our genome is vital for normal cell division, tissue homeostasis and overall organismal fitness. Chromosomal replication and segregation are processes that are under constant surveillance to ensure fidelity. The DNA damage response (DDR) machinery accurately and efficiently copes with both endogenous and exogenous insults against our genome, and mutations in DNA repair factors increase cancer susceptibility. Nevertheless, cancer cells with DNA repair deficiencies are dependent on residual DDR capacity for survival, a fact that has led to the development of several DNA repair enzyme inhibitors. Inhibitors of the DNA repair enzyme poly (ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1) have been extremely successful and several drugs of this class have been approved by the FDA. Although cancers with BRCA 1/2 mutations are the most sensitive to PARP1 inhibition, 40%-70% of patients in this cohort will fail to respond to treatment and others rapidly develop resistance highlighting the need for new and better inhibitors. The recent discovery of histone PARylation factor 1 (HPF1), a PARP1 specificity factor that is essential for DDR, opens up the possibility of elucidating the molecular basis of PARP1 regulation and developing novel and improved inhibitors. The proposed project will provide the framework for development of new inhibitors by deciphering the reaction mechanism of the HPF1/PARP1 complex and by revealing the role HPF1 plays during treatment with canonical PARP1 inhibitors.

Aktivitet:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol