Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Axonal dysfunctions in Dravet Syndrome

Alternativ tittel: Aksonale dysfunksjoner i Dravet syndrom

Tildelt: kr 8,0 mill.

Dravet syndrom er en alvorlig form for epilepsi som oppstår i tidlig barndom. Etter en kort periode med normal utvikling får pasienter med Dravet syndrom epileptiske anfall allerede rundt et halvt års alder, ofte i forbindelse med feber (også kalt feberkramper). I løpet av de første leveårene rammes pasientene gjerne av ulike typer epileptiske anfall som sterkt påvirker den nevrologiske utviklingen, og de blir ofte diagnostisert med ulike adferdsforstyrrelser, inkludert autistiske trekk. I majoriteten av pasientene (70-80 %) finner man mutasjoner i SCN1A genet, som er ansvarlig for en type natriumkanaler som man finner i hjernens nerveceller. Blant flere typer ionekanaler er natriumkanalene spesielt viktige for dannelsen av raske elektriske signaler i sentralnervesystemet. Oppdagelsen av sammenhengen mellom SCN1A-genmutasjoner og Dravet syndrom førte til klassifisering som en kanalfeilsykdom («channelopathy»). Oppdagelsen ledet også til flere nye forskningsprosjekter som dreier seg om hvordan mutasjoner i enkelte ionekanal-gener forårsaker epilepsi og nevrologiske/psykiatriske sykdommer. I samarbeid med våre internasjonale samarbeidspartnere forsker vi på de underliggende mekanismene bak hvordan feil i SCN1A-genet kan føre til forandret hjerneaktivitet. Basert på vår kunnskap om inhibitoriske (hemmende) nerveceller, som inneholder en stor andel av SCN1A-baserte natriumkanaler, studerer forskningsgruppen min hvordan dysfunksjoner i natriumkanalene til inhibitoriske nerveceller påvirker kompleks elektrisk aktivitet i nettverker av nerveceller. Vi bruker genetisk modifiserte mus som mangler halvparten av SCN1A genet (Scn1a+/- mus), og som utvikler lignende symptomer som pasienter med Dravet syndrom. Hjernevev fra mus gir oss mulighet til å måle fra enkelte celler og deres ionekanaler på høyt oppløsning samtidig med pågående elektriske aktivitet i nevronale nettverk. Å studere effekten av ionekanal-dysfunksjoner er viktig for å bidra til forbedret behandling av pasienter med disse lidelsene, og også for å forstå grunnleggende prosesser i kompleks hjerneaktivitet.

Dravet Syndrome (DS) is a severe form of childhood epilepsy with an early onset (under one year) affecting cognitive development and often causing sudden death. Most DS patients show a mutation in the SCN1A gene, which encodes for a sodium channel subunit (NaV1.1) highly expressed in axons of cortical GABAergic interneurons. These inhibitory neurons are responsible for balancing cortical brain activity by the release of the neurotransmitter GABA from their axonal terminals. Impairments of GABAergic inhibition are known to lead to epilepsy and other cognitive disorders. In close agreement, transgenic mice with reduced SCN1A gene expression (DS mice) reproduce key features of DS symptoms and show dysfunctions in parvalbumin-expressing GABAergic interneurons (PV-INs), as well as deficits in cortical network oscillations. These dysfunctions are believed to be caused by changes in action potential (AP) signalling in PV-IN axons. My project aims to identify how axonal functions are impaired in DS mice and to link the axonal deficits to dysfunctions in neuronal network oscillations. So far, other studies were unable to directly resolve the ion channel activity in PV-IN axons of DS mice because of the difficulties in accessing the fine axonal structures. My experience on measuring subcellular axonal functions as well as neuronal network oscillations provides the unique possibility to advance our understanding of the causal relationship between axonal currents, AP signalling and GABAergic inhibition in neuronal networks. This knowledge is important for understanding complex brain activities in general, but also to improve the treatment of neurological disorders such as DS.

Budsjettformål:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Finansieringskilder