Donor T-cell receptors targeting cells that propagate cancer

I de senere år har utviklingen av immunterapi mot kreft dramatisk forbedret prognosen til pasienter med utbredt kreftsykdom. Imidlertid blir fortsatt flertallet av disse pasientene ikke kurert. Hovedårsaken til terapisvikt er mangel på angrepspunkter som finnes høyt uttrykt på kreftceller og som det er trygt å målrette behandling mot, og som i tillegg kan stimulere immunresponser. Vår forskningsgruppe viste nylig at den sterke immunresponsen som er ansvarlig for avstøtning av transplantater på grunn av forskjeller i vevstypemolekyler mellom organgiver og mottaker, kan utnyttes til fokuserte angrep på bestemte mål i cellene. Blod fra friske blodgivere utgjør en rik kilde til immunceller, inkludert såkalte T celler, som er utstyrt med molekyler som kan sammenlignes med varmesøkende missiler (T-cellereseptorer). Ved bruk av teknologi utviklet i vår gruppe kan vi identifisere T celler som uttrykker T-cellereseptorer som kan gjenkjenne fremmede vevstypemolekyler kombinert med proteinfragmenter som er uttrykt i kreftceller. T celler fra pasienter som er genetisk modifisert til å uttrykke slike T-cellereseptorer kan effektivt «avstøte» celler fra kreftsyke organer med spredning, ved «enkeltcelle-kirurgi». Videre viste vår forskningsgruppe nylig at T-cellereseptorer fra friske givere kan gjenkjenne mer enn fem ganger så mange muterte proteinfragmenter (neoantigener) som tumor-infiltrerende T celler fra pasienten selv (Strønen et al, Science 2016 og Ali et al, Nat Prot, 2019). Pasienter med myleodysplastisk syndrom (MDS) og akutt myelogen leukemi (AML) har et stort udekket medisinsk behov. «Sovende» kreftstamceller som ikke er i delingsfase er ofte resistente mot kjemoterapi og viderefører disse kreftsykdommene. I dette prosjektet målrette vi oss mot kreftstamceller i MDS og AML ved bruk av nye T-cellereseptorer fra friske givere som identifiseres ved vår patenterte teknologi, kombinert med nye strategier for å øke kreftstamcellenes sårbarhet for T-cellemediert angrep. I 2021 har vi testet et stort antall prøver i cellekultur, som er lagret i våre biobanker fra AML og MDS pasienter, for å identifisere de best egnede prøvene for etablering av pasient-deriverte xenograft modeller. Blant disse har vi selektert 10 som nå er under utprøvning for transplantasjonspotensiale i xenograft modeller. Vi har videre demonstrert at vi kan etablere normal hematopoiese i mus over tid ved transplantasjon av normale humane blodstamceller, og følger nå opp modellene for å se hvor lenge hematopoiesen kan vedlikeholdes. Endelig har vi fullført etableringen av en plattform for detaljert kartlegging av TCR sikkerhet in vitro, og har generert safety data for flere TCR med terapeutisk potensiale.

Recent advances in cancer immunotherapy have dramatically improved life expectancy of patients with widespread cancer. Still, the large majority of these patients are not cured. Major reasons for therapeutic failure are lack of molecules that are highly and homogeneously expressed that can be safely targeted, and to which efficient T cell responses can be raised. My team recently demonstrated that the strong but broadly targeted T-cell responses leading to rejection of transplanted organs due to a mismatch in tissue type/Human Leukocyte Antigen (HLA) can be exploited to mediate focused attacks on defined targets. Healthy donor blood provides a rich source of T cells expressing T-cell receptors (TCRs) that specifically and strongly react to peptides from tissue-restricted self-proteins, when presented on mismatched, foreign HLA. Patient T cells genetically equipped with such donor TCRs may specifically and efficiently “reject” cells from cancer-affected organs, including metastases, by “single cell surgery”. Moreover, my team recently demonstrated that TCRs from healthy donors can recognize more than 5-fold as many peptides encoded by mutations (neoantigens) as tumor-infiltrating T cells from the patient (Stronen et al, Science 2016 and Ali et al, Nature Protocols, 2019). Patients with myelodysplastic syndrome (MDS) and acute myeloid leukemia (AML) have a large unmet medical need. Quiescent cancer stem cells (CSC) are frequently resistant to chemotherapy and propagate these malignancies. Here, we aim to target quiescent cancer stem cells (CSC) in MDS and AML by use of novel donor-derived TCRs (dTCRs) generated by our patented technology, that are reactive to shared self-antigens and shared neoantigens combined with novel strategies to enhance the susceptibility of CSC to T-cell mediated attack.