MP: Humanization of CAR T-cell targeting Osteosarcoma

Immunterapi mot kreft er sett på den neste generasjonen behandling for kreft med svulster som er harde for å behandle, som f.eks. Osteosarkom. Det handler om å guide pasientens immunsystem mot sin egen tumor. Med dette formålet, har spesifikke celler kjent som effektor immunceller er genetisk modifisert til å uttrykke spesifikke reseptorer på overflaten som vil være: (1) Guide dem til tumor og (2) trigge sine funksjoner som inkluderer target celledrap. Disse reseptorene skulle begrenset deres gjengkjenning of tumorcellene. En reseptor som er i klinisk fase var nylig vist som ekstremt effektiv mot blodkreft, den tilhører en familie kalt for "Chimeric Antigen Receptor" eller "CAR". Takket være deres design, når CAR moleykler er koblet på T celler fra pasienter viser de seg å være ekstremt effektive i å gjengkjenne kreftceller og å stimulere immunceller. Vi har isolert to slike molekyler, OSCAR-1 og OSCAR-3, som har de unike egenskapene i å gjenkjenne benkreft (osteosarkom) metastaser i deres mest dødlige form. Vi har vist at disse to moleyklene kan uttrykkes hos immunceller. Våre data gir støtte for at OSCAR-1 og OSCAR-3 CAR t cellene representerer en lovende immunterapi for behandling av Osteosarkom. Vi planlegger nå en mRNA-basert klinisk studie av OSCAR-3 (produktet vil ha en begrenset levetid) som vil gi oss informasjon om toksisiteten av produktet. På lengre sikt ønsker vi å utvikle et produkt som kan utrykkes konstant (viral genetisk overføring). Under disse forholdene må vi modifisere konstruktet og har utført hva vi kaller for humanisering av genet. En del av konstruktet var opprinnelig isolert fra et museprotein. Når den innjiseres inn i mennesker, kan den utgjøre en immunrespons (xeno-respons) mot ikke-humane molekyler, noe som kan føre til destruering av CAR produktet av immunsystemet til pasienten. Denne effekten har blitt beskrevet og det er vanskelig å predikere om en CAR vil være mer immunogen enn den andre. Likevel, sett i lys av kostnaden og arbeidet for å generere et CAR cellulært produkt, ved å endre musedelen til en menneskedel, for å redusere anti-mus responsen, er dette en fornuftig løsning. I tråd med vår ambisjon for å utvikle et trygt produkt, søkte vi om støtte for å humanisere konstruktet OSCAR-1 og OSCAR-3 til humane konstrukt. Denne prosessen omtales som humanisering. Dette vil ikke bare øke tryggheten ved å redusere risikoen for vevavstøtning av OSCAR-1 og OSCAR-3 ved pasientens immunsystem, men vil også øke verdien av produktet sett i lys av et kommersielt perspektiv. Vi har testet 8 ulike moleykler og har isolert og gått videre med 4 kandidater for videreutvikling.

Outcomes: (1) We have filled new patents based on the hOSCAR sequences produced during this project. (2) We have also interacted with interested partners for the commercialization of the OSCAR products (original and humanized). (3) We have acquired new knowledge on humanization and may apply it to other CARs from our collection. The company which was involved in the design has proposed to join forces for this task which could be of interest for them to enter the CAR field and for us to obtain interesting pricing on our new orders. (4) We have isolated some clones (for OSCAR-1) which seems to have an increased functional avidity and could be even more attractive for future clinical use. Impacts: We have improved our product and come now with a complete collection of OS specific immunotherapeutic drugs.