CRITical - preclinical testing of novel antibiotic resistance breaker

Antimikrobiell resistens er et kritisk globalt helseproblem som i stor grad skyldes overforbruk av antibiotika. Dilemmaet er at antibiotika er livreddende medisin for å forhindre infeksjoner feks under operasjoner og kreftbehandling, i krig og under katastrofer. Videre er antibiotika helt nødvendig for å bekjempe livstruende tilstander som blodforgiftning (sepsis). CRITical prosjektet hadde som mål å løse dette problemet ved å utvikle et nytt produkt (APC148) som kan kombineres med et siste skanse antibiotikum på markedet, meropenem. Det er nå vist at når APC148 kombineres med meropenem, blir effekten av meropenem gjeninnført i en rekke resistent bakterie- typer prioritert som en kritisk trusel mot den globale helsen av WHO. Et særlig viktig funn er at APC148 gitt sammen med meropenem virker mot bakterier som bruker såkalte metallo-beta-laktamaser (MBL), som det ikke finnes legemidler mot på markedet i dag. Det er videre gjort omfattende studier i nye resistente bakterier som har utviklet seg og blitt tilgjengelige i løpet av det siste året, som viser at APC148 i kombinasjon med antibiotika også virker mot disse. Dette prosjektet har gjennomført tre viktige forskningsaktiviteter og har oppnådd alle delmål og hovedmålet: å fullføre det prekliniske programmet med APC148 og fått godkjent sin IND (intended new drug application) søknad om oppstart av kliniske studier i friske frivillige (fase 1). Startdato for fase 1 er planlagt i september 2024. Alle følgende aktiviteter er gjennomført og samtlige milepeler er nådd: Aktivitet 1 - Fremstillingsmetoden av APC148 er optimalisert med akseptabel forurensningsprofil, utbytte, renhet, stabilitet og reproduserbarhet. Prosessen er utviklet kapasitetsmessig til å kunne levere stoff til både prekliniske og planlagte kliniske studier i henhold til Good Manufactring Practice (GMP). Det er samtidig utviklet analytiske metoder som måler APC148 (API) og alle identifiserte forurensninger. Metodene dokumenterer at det er utviklet et produkt med tiltrekkelig stabilitet og renhet for å starte utprøving i mennesker. Aktivitet 2 - Virkningsmekanismen til APC148 kombinert med meropenem er undersøkt bla. gjennom enzym-studier. Produktkobinasjonen virker ved at APC148, som ikke har noen egen antibiotisk effekt, hemmer de enzymene i bakterien som bryter ned antibiotika. Når meropenem da er tilstede i kombinasjonen, blir ikke lenger antibiotikumet ødelagt av bakterielle enzymer, og har fått tilbake sin bakteriedrepende effekt. Det er videre vist at APC148 også virker sammen med en rekke andre antibiotika på markedet. En viktig milepel var å undersøke om APC148 hemmer våre humane enzymer slik at substansen ikke ville være trygg å bruke. Ved en omfattende screening på humane enzymer er det vist at APC148 ikke innvirker på vertens enzymer slik at de påvirker tryggheten i mennesker. Deter også studert om APC148 i kombinasjon med meropenem utvikler resistens. Gjennom resistensfrekvens-studier og gjentatt påvirkning av bakteriekulturer etterfulgt av hel-genom-sekvensering av overlevende bakterier, er det ikke funnet nye resistensgener. Aktivitet 3 – Det er fullført prekliniske Good Laboratory Practice (GLP) studier av APC148, som resulterte i en IND-søknad som ble godkjent av svenske legemiddel-myndigheter. Den viktigste konklusjonen etter gjennomføring av dette programmet er at APC148 er trygt å bruke. Det er gjennomført omfattende studier i celler og levende dyr som ikke har gitt noen alvorlige funn. Det er bestemt doser for de kliniske studiene, og biodistribusjon og utskillelse av APC148 alene og i kombinasjon med meropenem er karakterisert, som har gjort et mulig å bestemme hvordan de to stoffene skal administreres i dyr og mennesker i det prekliniske og kliniske programmet. Det er ikke funnet legemiddel-interaksjoner som påvirker tryggheten av legemiddelet negativt, eller observert resistensutvikling.

First, the results generated in this project are unique internationally, and has not only affected the commercial value of the project, but also added new scientific knowledge and education for the scientific groups involved. Secondly, the preclinical development of APC148 is meeting a huge unmet medical need, since this compound is an MBL inhibitor to be used in combination with a carbapenem antibiotic as a last resort combination, in order to secure the efficacy of meropenem towards resistant bacteria. The product can be marked as a separate adjuvant to be used in combination with carbapenems, or as a ready-to-use combination drug consisting of the adjuvant and the antibiotic. APC148 is an adjuvant and resistance inhibitor, and has shown up to 500 times reduction of bacteria sensitivity to meropenem in-vitro. Thus, not only is the combination eliminate resistance, but the generic antibiotic is eefektive at much lower doses. Reduced use of antibiotics is a global goal. Further, it is likely that clinical studies will show that APC148 will effectively reduce the use of patient treatment costs as patients will be cured more efficiently, leaving the hospital earlier. Further, saving lives and returning patients to work faster represents considerable socio-economic savings. The Adjutec product will not only improve quality of life for patients with primary infectious disease. It will save the lives of numerous patients with impaired immune defence suffering from secondary bacterial infections. Examples are secondary lung infections in viral epidemics (e.g. Covid19), infections in the cancer clinic, with type 2 diabetes/obesity and others. Adjutec Pharma plan to establish a production site in Norway for APC148 and pipeline products in collaboration with Norwegian authorities and our partner process developer. This would implicate new industry and jobs that will generate global export revenues. The CRITical project was chosen as an Impact Case project in the Faculty of Natural Sciences at UiO, pointing at the aim in the new life-science campus at UiO including Oslo Science City that chose antibiotics as a prioritized area of research. This project has the potential to kick-start this initiative and expand research activities and creating jobs in the area.

Antimicrobial resistance (AMR) is an emerging and devastating global health problem caused directly by use and over-use of antibiotics. AMR jeopardizes our ability to perform many life-saving procedures such as surgery and cancer chemotherapy. CRITical addresses this global problem by developing our adjuvant technology which inhibits a key bacterial resistance mechanism, restoring antibiotic efficacy against life-threatening, multidrug resistant bacterial infections. The project consist of three main activities; H1 - The product consist of a new molecule (APC148) that will be combined with an approved antibiotic, probably meropenem. The synthesis pathway of APC148 needs to be decided and optimized. The synthesis procedure needs to be improved with respect of intermediates, reactants, APC148 yield, purity, stability and ease of scale-up production. The work includes development of analytical methods for APC148 and degradation products. The activities will enable the company to supply APC148 for the preclinical program and prepare for GMP scale-up needed for clinical trials. H2 - The mechanism-of-action (MoA) of APC148 combined with meropenem (antibiotic) needs to be investigated including importing knowledge about the potential of APC148 and meropenem to develop bacterial resistance. The MoA is important to understand to predict potential toxicity in the preclinical and clinical program. This knowledge will reduce project and regulatory risks and make APC148 more attractive to private investors. H3 - The preclinical program will test APC148 alone and combined with meropenem to disclose potential toxicity and efficacy including pharmacokinetios and pharmacodynamics. This information is crucial for the design of the clinical program.