Immunotherapy targeting genetic frameshift mutation in cancer cells

Det er fortsatt et stort medisinsk behov for nye behandlingsformer for kreft. Hubro Therapeutics utvikler nye vaksiner rettet mot mutasjoner i gener som er tilstede i kreftformer assosiert med såkalt genetisk mikro-satellitt ustabilitet (MSI). MSI er kjent i mange forskjellige kreftformer og spesielt i tykktarmskreft, magekreft og livmorhalskreft. Vaksinene aktiverer T celler i immunsystemet og setter dem i stand til å gjenkjenne og ødelegge kreftceller som har mutasjonene. Den første vaksinen, FMPV-1, er klar for klinisk utprøving. FMPV-1 aktiverer T celler som gjenkjenner mutasjon i TGFbR2 som er tilstede i cirka 75% av MSI-assosiert tarmkreft og 80% av MSI-assosiert magekreft. Over 90% av arvelig tarmkreft har TGFbR2 mutasjon. Målet for prosjektet er å undersøke og dokumentere klinisk trygghet og den immunologiske effekten av FMPV-1 i friske frivillige. Prosjektet omfatter produksjon av vaksine, preklinisk testing i dyr, planlegge og gjennomføre en fase I klinisk studie i friske frivillige samt utføre relatert forskning for å dokumentere immunologiske responser og andre kliniske karakteristikker for de vaksinerte personene. I 2021 er FMPV-1 til fase I studien produsert, prekliniske studier gjennomført og søknad til myndighetene om tillatelse til å utføre fase I studien innsendt. De siste forberedelsene til å starte fase I studien pågår. I 2022 vil fokus være å gjennomføre studien og å fortsette produktutviklingen.

-

Addressing unmet medical need for treatment of cancer the project entails development of novel vaccines targeting genetic frameshift mutations (FM) present in microsatellite instability-high (MSI-H) cancer. MSI-H is known in many different cancer indications, particularly in colorectal cancer (CRC) (15%), stomach cancer (SC) (22%) and endometrial cancer (28%). FM occurs in genes with stretches of short tandem DNA repeats (microsatellites) and is constituted by nucleotide deletion and/or insertion in the micro satellite. FM genes express proteins with completely different amino acid sequences (neo-antigens) compared to the normal proteins expressed by the unmutated genes. Neo-peptides from FM proteins are foreign to the immune system and are potentially strong antigens that can be used as vaccines for induction of anti-cancer immune responses. A selection of key FM neo-antigens has been identified and used as templates for designing novel optimised candidate neo-peptides. Based on result from in vitro screening the candidate peptide FMPV-1 has been selected for clinical development as cancer vaccine. Two patent applications covering FMPV-1 and its uses has been filed. FMPV-1 activates T cells recognising FM TGFbR2, present in 44% of all MSI-H cancers; in about 75% of MSI-H CRC, 80% of MSI-H SC and 90% of hereditary CRC. FMPV-1 is designed to activate both CD4+ T helper cells and CD8+ cytotoxic T cells. In vitro Testing has shown that FMPV-1 is immunogenic. The scope of the project is to assess and document the clinical safety and immunogenicity of FMPV-1 in healthy volunteers. The project entails production of FMPV-1, pre-clinical testing, regulatory submissions, conducting a phase I clinical study incl. immuno-monitoring and characterisation of immune responses in the vaccinated subjects. A method for confirmation of TGFbR2 FM is needed for enrolment of patients to subsequent phase II and II studies. Detection in liquid biopsies will be explored.