Tilbake til søkeresultatene

BEHANDLING-God og treffsikker diagnostikk, behandling og rehabilitering

Defining stratification of patients with C3G/IC-MPGN complex mediated glomerular diseases for better diagnosis and tailored treatment

Alternativ tittel: Pasientstratifisering i glomerulære sykdommer for bedre diagnose og skreddersydd behandling (DECODE)

Tildelt: kr 3,1 mill.

Primær membranoproliferativ glomerulonefritt (MPGN) er en gruppe sjeldne nyresykdommer assosiert med komplementaktivering. Det er ingen spesifikk behandling, og prognosen er ugunstig: omtrent halvparten av alle pasienter, for det meste barn, utvikler nyresykdom i sluttstadiet og trenger dialyse innen ti år etter sykdomsutbrudd. MPGN er heterogent og pasienter har unormal aktivering på forskjellige nivåer av komplementsystemet. Flere legemidler rettet mot komplementer er allerede godkjent eller er undersøkt i studier om andre sykdommer. Imidlertid vil studier for å teste nye legemidler være sterkt påvirket av heterogeniteten i MPGN. Den nåværende klassifiseringen i C3 glomerulopati (C3G) og immunkompleksmediert MPGN (IC-MPGN) basert på kun histologiske data, gjenspeiler ikke etiologien og er ineffektiv. Dermed er det viktig i fremtidige studier å sikre at hver pasientprofil bli best mulig undersøkt for å kunne gi riktig behandling. Tidligere studier identifiserte fire pasientklynger, som er viktig for å identifisere tidlig og sen komplementaktivering. DECODE vil bruke denne strategien ved å kombinere omics tilnærminger (dvs. WES, proteomics og metabolomics) og hierarkisk klyngeanalyse for å definere en presis stratifisering av pasienter med C3G / IC-MPGN, og for å identifisere spesifikke biomarkører. Dette vil være avgjørende for å kunne gi en diagnose, forutsi prognose og skreddersy riktig terapeutisk strategi for de rette pasientene. Per desember 2022 har 295 pasienter med C3G/IC-MPGN blitt identifisert og fullt karakterisert (genetikk, immunologi og biokjemiske tester). Klyngeanalyse er utført og 5 klynger er identifisert. Proteomics analyser er pågående. En pasientundersøkelse for å kartlegge perspektiver vedrørende deltakelse i fremtidige kliniske studier ble lansert høsten 2022 og besvarelser fra mer enn 100 pasienter i bl.a. Italia, Nederland, Tyskland og Storbritannia er samlet.

Primary membranoproliferative glomerulonephritis represents a heterogenous group of rare kidney disorders classified into alternative pathway complement-mediated C3 glomerulopathy (C3G) and immune-complex-mediated MPGN (IC-MPGN). These diseases are untreatable at the moment despite a plethora of complement inhibitors developed by many companies boosted by the success of the C5 inhibitor eculizumab that was literally transformative of the natural history of patients with atypical HUS. In the hope that the same could apply to patients with MPGN the main goal of DECODE is to improve the diagnosis and management of these very patients through precise stratification and tailored treatment protocols. Previous studies by the Coordinator have been capable of identifying four patient clusters, instrumental to define early and late complement activation. Building on this previous experience, here we will implement this strategy by combining omics approaches (i.e. WES, proteomics and metabolomics) and hierarchical clustering analysis to define a precise stratification of patients with C3G/IC-MPGN, and to identify specific biomarkers, which will be instrumental for diagnosis, predicting prognosis and tailoring the right therapeutic strategy for the right patients, towards personalized medicine. This proposal will offer also the unique opportunity to study a larger cohort of patients that will be in depth characterized for genetic and immune abnormalities in the various complement components, and for their clinical and biochemical characteristics.Specific objectives are: 1) stratify patients into clusters and provide easy to handle platform to assign patients to each them; 2) identify novel biomarkers of each cluster; 3) identify cluster specific therapies, and 4) design phase 2 clinical protocols. DECODE will involve end users and engage with regulator and decision makers to ensure maximum exploitation and impact, taking into account ethical, legal and social implications.

Budsjettformål:

BEHANDLING-God og treffsikker diagnostikk, behandling og rehabilitering