URGE-3D: Unraveling new gene dysregulation modules in cancer through integrated multi-constraint 3D genome modeling

DNA er organisert i tre dimensjoner (3D) inne i cellekjernen. Denne organiseringen er avgjørende for å regulere hvordan genene skrus av og på, og for å opprettholde cellenes normale funksjon. Kunnskapen om sammenhengen mellom 3D organiseringen til DNA og funksjonen til cellene er imidlertid svært begrenset og må kartlegges dypere for å forstå og behandle kreftceller, som ofte har feilorganisert DNA. I dette prosjektet har vi utviklet høyoppløselige datamodeller av 3D-organiseringen av DNA i normale celler og kreftceller. Modellene har blitt brukt til å studere feilorganiseringen av DNA i kreftceller, blant annet ved å se på hvordan store strukturelle endringer av DNA (såkalte "translokasjoner") sørger for at genene blir feilplassert i cellekjernen. Vi har også kombinert biofysisk modellering med videomikroskopi for å kartlegge de dynamiske prosessene som ligger til grunn for hvordan genene reguleres i normal- og sykdomstilstander. Prosjektet har dratt nytte av en tverrfaglig tilnærming, som integrerer biologi, fysikk og informatikk for å forstå sykdommer som kreft på en mer helhetlig måte. Gjennom prosjektet har vi utviklet nye metoder og programvare for å analysere sammenhengen mellom 3D-organiseringen til DNA og genenes regulering. Den nye kunnskapen gir innsikt i hvordan feilorganisering av genomet kan føre til sykdommer som kreft, og baner vei for nye behandlingsmetoder i framtiden.

Deciphering 3D genome organization is one of the biggest challenges in the post-genomic era. Large international consortia are generating datasets at a rapid pace, coupling 3D genome information with epigenetic and transcriptomic information in normal and disease states. These "nucleome" data provide insight into genome organization in space and time, and are crucial to understand how our cells function. However, a key challenge remains: How can these data be integrated to unravel relationships between 3D genome organization and function? The URGE-3D project proposes solutions to this key challenge. The DNA in the nucleus is folded in three dimensions (3D). This folding is critical for the orchestration of gene expression during development, differentiation and tissue homeostasis, and for the balance between healthy and pathological states. However, most genomic information is only represented linearly on the chromosomes, limiting our ability to understand genome processes. To alleviate these limitations, the goal of URGE-3D is to generate novel computational models of the 3D genome opening up for new understanding of the structure-activity relationships of our genes in normal and disease states. I propose to develop an open-source multi-constraint 3D genome modeling tool from genome interactions with organizing nuclear bodies and structures. Chromosomal translocations in 12 different cancer types will be used to study effects of 3D repositioning of genes in the nucleus relative to nuclear bodies. Live-cell imaging and computational modeling will be integrated to understand the structural dynamics underlying gene expression regulation. Thus, this project combines cutting-edge biocomputation, biophysics and (live) microscopy imaging, and opens up new cross-disciplinary avenues with strong potential to improve our understanding of gene dysregulation in diseases such as cancer.