Decoding psychotic disorders into patterns of polygenic pleiotropy

Psykotiske lidelser (schizofreni, bipolar og alvorlig depressiv lidelse) representerer store samfunnsmessige utfordringer, med store udekkede behov. Til tross for dette er flere faktorer som påvirker sykdomsutvikling og de nevrobiologiske grunnlagene hovedsakelig ukjente. Nyere funn tyder at det finnes en rekke genetiske varianter med liten effekt, som øker sårbarheten til lidelsene. Videre ser det ut til å være stort overlapp i genetisk sårbarhet på tvers av psykotiske lidelser og mentale trekk. Dette har ledet til den 'polygene pleiotropi'-modellen. Vi skal undersøke denne, og da spesielt om de fleste assosierte gen-varianter ikke er unike for en psykotisk lidelse eller mentalt trekk, men påvirker sårbarhet for et stort utvalg av mentale funksjoner. PleioMent vil anvende nyskapende analysemetoder utviklet for å undersøke den genetiske arkitekturen til mental fenotyper, slik som psykose. Prosjektet har følgende spesifikke mål: 1) kartlegge den 'genetiske sårbarheten til psykoselidelser 2) oppdage genetiske varianter assosiert med flere mentale trekk og psykotiske lidelser, 3) identifisere hjernelaterte utviklingsbaner for psykotiske lidelser og samspill med stressende faktorer fra miljøet i en fødselskohort (Moba). Prosjektet skal bruke biostatistiske verktøy som kan gjøre stordata analyser av enorme mengder data hvor de flere kohorter har kartlagt kjennetegn utenom diagnose. Vi skal kombinere dette med informasjon om miljøfaktorer (stress, belastninger) samt hjerneavbildning fra en stor, godt beskrevet fødselskohort (MoBa). Vi kombinerer ekspertise om kliniske forhold ved sykdommene, stordata analyser samt genetikk og hjerneavbilding. Vi forventer at studien, hvis den lykkes, vil gi et unikt nytt innblikk i hvilke prosesser under hjernens utvikling som bidrar til psykotiske lidelser. Dette vil kunne bidra til bedre sykdomsforståelse, og dermed utvikling av bedre behandling og nye bedre medisiner.

Psychotic disorders (schizohrenia, bipolar and depressive disorder), represent major societal challenges, with large unmet needs. In spite of this, factors that influence disease development and the neurobiological underpinnings are mainly unknown. Recent evidence supports extensive polygenic overlap across psychotic disorders and traits, leading to the polygenic pleiotropy model. This suggests that most associated genetic variants are not unique for a given mental trait or disorder, but influence susceptibility to a wide range of phenotypes. PleioMent will apply innovative methodology designed to test the hypothesis that the distinct genetic architecture of a mental phenotype is determined by the unique patterns of associations among a group of highly pleiotropic genetic variants with the following specific aims: 1) map the ‘polygenic pleiotropy’ architecture of mixed effects across psychotic phenotypes, 2) discover genetic loci associated with multiple brain-related traits and psychotic disorders with multivariate methods, 3) identify brain-related neurodevelopmental trajectories for psychotic disorders and interplay with environmental stressors in a prospective birth cohort PleioMent will develop apply biostatistical tools based on mixture and multivariate models and integrate massive amounts of genotype data with sparse phenotypes enriched by the collection of new critical data (environmental stressors, brain imaging) from a large, deeply phenotyped prospective birth cohort (MoBa). We will apply our novel analytical framework to exploit unprecedented large samples and investigate the brain characteristics (multimodal MRI) of mental dysregulation risk in a longitudinal setting. If successful, this high risk – high gain approach will provide novel insight into the neurodevelopmental processes preceding the emergence of mental psychopathology and psychotic disorders.