Exploring T cell – B cell collaboration resulting in autoimmunity

Autoimmune sykdommer oppstår når kroppens immunsystem angriper sine egne, friske celler. Både gener og miljøfaktorer som ofte er ukjente er involvert i utviklingen av autoimmune sykdomer. De genene spesielt disponerer for utvikling av autoimmune sykdommer er såkalte MHC klasse II gener. Hvordan disse MHC klasse II genene disponerer for utvikling av autoimmun sykdommer er ikke klart. Dette prosjektet tar som utgangspunkt at interaksjoner mellom to typer celler i immunsystemet – T -celler og B -celler kan forklare den genetiske effekten av MHC klasse II gener. Vi utforsker denne hypotesen i rammen av sykdommen cøliaki. Cøliaki er en vanlig autoimmun sykdom som skyldes intoleranse for glutenproteiner fra korn. Pasientene har antistoffer mot en komponent i kroppen selv: enzymet transglutaminase 2. Disse såkalte autoantistoffene dannes bare hos individer som uttrykker visse MHC klasse II- variantmolekyler, spesielt molekylet HLA-DQ2.5 og i mindre grad molekylene HLA-DQ2.2 og HLA-DQ8, og det skjer bare når gluten er en del kosten til disse individene. B-celler er cellene som produserer antistoffer. Disse cellene uttrykker MHC klasse II molekyler og de bruker MHC molekylene til å presentere fragmenter av proteiner for T-celler. I dette prosjektet bruker vi transgene mus som uttrykker HLA-DQ2.5 og sykdomsrelevante B-celle- og T-cellereseptorer fra cøliakipasienter for å studere hvordan spesifikke B-celler og T-celler interagerer. Spesielt studerer vi rollen som HLA-DQ2.5 utøver ved å bruke reagenser som blokkerer funksjonen til dette molekylet. Prosjektet vil gi grunnleggende kunnskap om hvorfor MHC klasse II gener er risikofaktorer ved autoimmune sykdommer.

This project aims to give a proof-of-principle of the mechanism underlying the major role of MHC class II genes in autoimmunity. Central in the project will be studies of cross-talks between pathogenic T cells and B cells. As such cross-talks in vivo take place primarily in organized tissues, whole organism models are required. Thus, the project will utilize experimental mouse models. Taking advantage of the identification of adaptive immune receptors of culprit T cells (T-cell receptors, TCRs) and B cells (B-cell receptors, BCRs) of celiac disease patients, a collection of unique TCR and BCR transgenic mouse strains have been established. In combination with a novel HLA-DQ2.5 knockin mouse strain, these humanized mouse strains serve as a powerful tool-box for exploring the role of HLA-DQ2.5 in the formation of antibodies to the autoantigen of celiac disease, transglutaminase 2 (TG2). In celiac patients anti-TG2 antibodies are formed in a gluten dependent (i.e. gluten eating) and HLA dependent (i.e. positivity for HLA-DQ2.5/DQ2.2/DQ8) manner. Mechanistically, this gluten and HLA dependence can be explained by gluten-specific T cells providing help to TG2-specific B cells via the involvement of TG2-gluten complexes. In the project this mechanistic model will be explored by testing of interaction between antigen-specific T cells and B cells of the humanized mice. In particular the role of HLA-DQ2.5 in facilitating production of anti-TG2 antibody will be probed by blocking with anti-HLA-DQ and anti-HLA-DQ2.5/peptide monoclonal antibodies. The project will give new insights with demonstration of key pathogenic principles in celiac disease, a poster child of MHC associated diseases. Altogether, the project should provide fundamental knowledge into processes causing MHC association with disease – a scientific area where our insights into the underlying molecular mechanisms are appallingly scarce.