Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Decoding tumor cell invasive switching

Alternativ tittel: Dechiffrere de endringer som driver kreft celler til spredning (metastase).

Tildelt: kr 7,2 mill.

Kreftutvikling er en flertrinns-prosess, hvor celler forandrer signalveier for å påvirke normale celler til en kreft fenotype. Denne prosessen inkluderer hendelser som får godartete, voksende svulster til å anta en ondartet, metastatisk oppførsel. Denne siste ondartete, metastatiske fasen er hovedårsaken til dødelighet blant over 90% av alle kreftpasienter. Til tross for at dette er så viktig, finnes det ingen klar forståelse av hva som iverksetter denne fasen, om det kan forebygges, eller til og med om den er reversibel. Dette fordrer et klart og presserende behov for mekanistisk innsikt som videre kan legge til rette for behandling av kreftsykdommer. Å forstå hva som skjer under denne endringen krever modellering i et dyr og bruk av genetikk for å bestemme hvilke gener og proteiner som er nødvendig. Bananflue tilbyr et mangfold av nyskapende genetiske verktøy og passer godt til studier av kreft og har alle essensielle kreftrelaterte gener (mange som er opprinnelig først blitt beskrevet i bananfluer). Dette forslaget bygger på oppdagelse og karakterisering av endring i kreftcelleadferd fra å vokse til spredning. Denne modellen gir mulighet til å studere slik adferd og gi kunnskap som kan vise seg essensiell for utviklingen av fremtidige terapier som tar sikte på å forhindre metastase.

Carcinogenesis is a multistep process, during which pre-neoplastic cells rewire signaling pathways to push normal cells towards a cancerous phenotype. This process includes triggering events that switch the behavior of benign growing tumors to malignant invasive and metastatic behavior. This final malignant invasive and metastatic stage is the ultimate cause of mortality for the majority of cancer patients. Despite its importance, there is no clear understanding of what triggers a switch to malignancy, whether it is preventable, or even reversible, arguing a clear and urgent need for mechanistic insight to facilitate disease prevention and management. This project presents an in vivo genetically amendable model of tumor cell switching to a malignant invasive phenotype. Unpublished results demonstrate that oncogenic Receptor Tyrosine Kinase, RTK, expression when coupled to TORC1 inhibition triggers an invasive switch. Moreover, it identifies a key component of the invasive switch, a transcription factor (GRH) downstream of the RTK, which when blocked reduces the spread of the invasive cells to control levels. The project proposes to use this system to decode the signaling pathways that enable this invasive switch, with focus on both the RTK signaling to the cytoskeletal machinery and the negative feedback signals from TORC1 that normally suppress oncogenic RTK induced cell migration. Additionally, the project proposes to elaborate upon the existing model, expanding its capabilities by introducing the ability to perform knockdown of gene function in tissue surrounding the oncogenic RTK expressing cells. This will enable screening the signaling pathways in the microenvironment that impact the growth and spread of tumor cells. This is in part motivated by the unpublished data finding that many of the GRH transcription factor target genes are secreted proteins (eg WNT pathway) and hence potentially modulate the response of the microenvironment to the invasion.

Budsjettformål:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Finansieringskilder