Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Actin acetylation in cancer metastasis: a tale of a forgotten tumor suppressor

Alternativ tittel: Protein acetylering og kreftmetastasering

Tildelt: kr 12,5 mill.

Livet til en menneskecelle er kontrollert av proteiner. Mange av disse proteinene kan påkobles ulike kjemiske grupper som fungerer som merkelapper som styrer proteinenes funksjoner. En kjemisk gruppe kalt acetyl er påkoblet nesten hvert eneste protein i cellene våre. Forskningsgruppen vår ved UiB har kartlagt maskineriet i menneskeceller som setter disse merkelappene på enden (N-terminal ende) av proteiner. Enzymene som gjør denne jobben kalles NAT-enzymer. Overraskende nok er det fremdeles gåtefullt hvordan disse merkelappene styrer proteinene, men forskere har de siste årene vist at acetyl-merkelappene kan styre proteinene rundt i cellen og bestemme om proteiner skal brytes ned eller ikke. Uansett er det økende støtte for at påsetting av acetyl-merkelapper er en livsviktig prosess hos mennesker. Nylig fant vi et nytt NAT-enzym i menneskeceller som setter acetyl-merkelapp på et protein som styrer cellens oppbygging. Fjerning av denne NATen og dermed acetyleringen av proteinet endret cellens skjelett og gav cellene en markant økt evne til å bevege seg. Det har blitt observert at genet for denne NATen kan være ødelagt i enkelte typer kreft som har en stor evne til å spre seg. I dette prosjektet skal vi definere mekanismene for hvordan celleskjelettet og cellebevegelsen endrer seg som følge av proteinacetylering og undersøke om dette kan påvirke kreftcellers evne til metastasering.

Forty years ago, a specific part of chromosome 3 was found to be deleted in most patients with small cell lung cancer (SCLC), which is the most aggressive form of lung cancer due to its metastatic capacity. Therefore, it was thought that this DNA region harboured one or more tumour suppressor genes. After many years of investigations focusing on the core genes in this region, there is still no understanding of how lung cancer cells are affected by lacking this part of the chromosome. Other genetic changes in lung cancer that could explain rapid cell division and survival were found elsewhere in the genome, but SCLC's strong metastatic capacity remains enigmatic. One of the genes of unknown function in the border of the DNA region missing in SCLC is NAA80. We recently revealed that NAA80 acetylates actin and that cancer cells lacking NAA80 has a completely altered cytoskeleton and a drastically increased motility. This knowledge prompted us to hypothesize that defective NAA80 and impaired actin acetylation could be a driver for SCLC metastasis. Preliminary investigations in SCLC cell lines uncovered that NAA80 may be homozygously deleted or otherwise mutated and that actin acetylation is correspondingly reduced. Of note, in SCLC cells, we found a correlation between lack of NAA80 and increased cytoskeletal protrusions and motility rate. Further, reintroduction of NAA80 in NAA80-lacking SCLC cells reduced such motility-promoting cytoskeletal protrusions. In the ActInCancer project we will define the role of NAA80 and actin acetylation in SCLC metastasis. We will use a panel of SCLC cell lines, a collection of patient tissues and orthotopic mouse models, combined with state-of-the-art imaging, proteomics, biochemistry and cell biology. This may provide a long-sought mechanistic understanding of metastasis in a subgroup of SCLC patients and represent an important starting-point for new SCLC treatments.

Budsjettformål:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol