Primær skleroserende cholangitt (PSC) er en alvorlig og kronisk sykdom som rammer gallegangene og som ikke har noen medikamentell behandling. Derfor er det et stort behov for nye angrepspunkter for behandling, for å definere disse på god måte er det nødvendig med økt forståelse av sykdomsprosessen. Generelt er sykdomsutvikling avhengig av samspillet mellom en rekke forskjellige biologiske prosesser. I dette prosjektet vil vi undersøke flere av disse prosessene samtidig ved hjelp av flere nye og innovative teknikker. Vi vil bestemme de forskjellige cellene som antas å drive sykdomsprosessen med hensyn til aktive gener og lokalisering i vevet sammen med utvikling over tid parallelt og integrere denne informasjonen med avanserte algoritmer og beregningsmetoder. Denne tilnærmingen står i kontrast til tradisjonelle strategier som har hatt som mål å kartlegge sykdomsprosessen på et tidspunkt uten å ta hensyn vevsarkitekturen. I våre analyser vil vi undersøke både musemodeller for betennelse i gallegangene og PSC hos pasienter. Dette vil gjøre at vi kan identifisere fellesfaktorer som driver sykdom som vi deretter vil behandle i dyremodellene. Samlet sett kan kunnskapen fra de interagerende cellene hos pasienter og erfaringene fra behandling i dyremodellene gi oss en rettesnor for å utvikle fremtidig behandling av inflammatoriske gallegangssykdommer slik som PSC.
Biological processes are highly dynamic and require strict regulation of spatial and temporal interactions amongst the genome, transcriptome and proteome. Perturbations of a single biological layer (‘ome’) can impair cellular function and cause disease, but how the collective alterations influencing the onset and severity of pathogenesis remain poorly understood. To better delineate these overarching processes, experimental approaches integrating molecular, cellular, spatial and temporal findings are needed and hold strong potential for identifying critical pathways that maintain health and prevent disease.
Traditional strategies seeking to phenotype disease processes are often (1) low-throughput and limited to a handful of pre-selected markers or (2) imprecise and lacking sufficient resolution to distinguish general disease signatures from rare pathogenic signals. To overcome these constraints, we will use complementary molecular, cellular, spatial, and temporal methodologies to study liver pathology in 4-dimensions and specifically address the process of immune-mediated bile duct destruction in the chronic inflammatory bile duct disease primary sclerosing cholangitis (PSC).
By applying cutting-edge single-cell RNA sequencing, spatial transcriptomics, tissue clarification and 3D immunohistochemistry histology alongside organoid co-cultures and murine experimental models, we aim to pinpoint the key interactions that govern the health and destruction of liver bile ducts from pre-inflammation to end-stage PSC (i.e. PSC interactome) and target these interaction in preclinical animal models. Our approach of combining unbiased, high-resolution multiomics with robust functional approaches will greatly improve upon previous efforts of establishing the PSC interactome and aims to define the important biological networks underlying biliary inflammation which are amendable to intervention.