Tilbake til søkeresultatene

NANO2021-Nanoteknologi og nye materiale

Determining the Molecular Architecture of Centromeric Chromatin

Alternativ tittel: Bestemmelse av den molekylære arkitekturen til sentromerisk kromatin

Tildelt: kr 11,9 mill.

Celler deler seg konstant i kroppen vår. Fra en enkelt celle, dannet ved fusjon av en eggcelle og en spermcelle, utvikler vi oss til en kompleks organisme gjennom flere celledelinger. Når organismen er fullt utviklet fortsetter cellene å dele seg for å muliggjøre vekst og for å regenerere vev. Det er estimert at nesten to billioner celler deler seg i kroppen vår hver dag. Derfor er det ekstremt viktig for en organisme å ha nøyaktige celledelinger som sikrer at det genetiske materialet, som definerer disse cellene, ikke forsvinner i overgangen fra mor- til dattercelle. Kromosomene, bærerne av genetisk informasjon, må bli likt distribuert til dattercellene etter duplikasjon i morcellen. Et spesialisert område i kromosomet kalt sentromer spiller en avgjørende rolle i denne prosessen. Fravær av en funksjonell sentromer resulterer i celler med unormalt antall kromosomer. Dette er enten dødelig for cellen eller assosieres med kreft og medfødte sykdommer, slik som Downs syndrom. Selv om protein- og DNA-komposisjonen til sentromeren er kjent, er den molekylære organisasjonen i dette viktige kromosomlokuset fortsatt uklart. Vi anvender moderne biokjemiske og biofysiske metoder i kombinasjon med cellebiologi for å oppnå et bilde med atomisk oppløsning av en funksjonell sentromer. Kunnskapen fra vår basisforskning vil hjelpe til å lage sentromerer for genterapier, og det vil bidra til en bedre forståelse av sykdommer koblet til endringer i antall kromosomer.

The equal partitioning of chromosomes during cell division depends on a region of the chromosome called the centromere. The centromere serves as the foundation for a large mitotic protein complex, the kinetochore. Through the kinetochore, chromosomes attach to microtubules that then pull them into new daughter cells during cell division. The absence of a functional centromere results in cells with an abnormal chromosome number (aneuploidy) that is associated with cancer and congenital diseases, such as Downs syndrome. Our research is aimed at answering how the centromeric chromatin, which is a constitutive part of the chromosome, differs from the rest of the chromatin. In higher eukaryotes the centromere is defined epigenetically by the presence of histone H3 variant, CENP-A. The CENP-A containing nucleosome(s) are able to recruit the Constitutive Centromere Associated Network (CCAN), a complex consisting of 16 different proteins required to obtain a functional centromere. The main aim of the present proposal is to elucidate the biochemical and structural architecture of the complete CENP-A-CCAN complex, including all CCAN components and underlining DNA sequences. We will assemble complex with in vitro purified protein components and human centromeric DNA. We will use biophysical (cryoEM, mass spectrometry), cell-based (cell imaging and yeast genetics) and computational (molecular dynamics) approach to deconvolve architecture of centromeric chromatin. Our preliminary data revealed an exciting new discovery of a specialised chromatin structure directed by centromere-specific proteins. Together, our work will provide a high-resolution structure of the centromeric chromatin, a megadalton protein-DNA complex that is at the heart of the propagation of life. We expect the knowledge from our basic research to help in engineering centromeres for gene therapies and to contribute to a better understanding of diseases connected to cell aneuploidy.

Publikasjoner hentet fra Cristin

Budsjettformål:

NANO2021-Nanoteknologi og nye materiale