UNLOCKING THE POTENTIAL OF PRECISION MEDICINE TO PROMOTE DRUG SENSITIVITY IN LUNG CANCER

Fremskritt innen personlig medisin har forbedredet resultater innen onkologi. Imidlertid er utviklingen av drugresistens og tilbakefall er fortsatt en utfordring faktor i kliniske sett. For å løse dette problemet, dette tverrfaglige prosjektet foreslått av Dr. Tadele rettet mot å kombinere beregnings- og eksperimentelle metoder for forståelse av evolusjonær dynamikk i heterogene svulster. Denne forståelsen vil danne grunnlag for informertr terapeutiske inngrep. Hoved ideen bak dette prosjektet er å forstå dynamikken i legemiddelresistens å utnytte potensialet for sekundær sensitivitet tradeoffs ved å bedre forståelse av dynamikken i drugresistens. For å oppnå dette vil vi lage en komplett samling av cellelinjer som inneholder alle kombinasjoner av fire klinisk relevante drivermutasjoner i småcellet lungekreft. Ved å bruke et tidsforløpssystem vil parvise og doseavhengige fitnesslandskaper måles for et komplett genotype. Videre vil vi benytte enkelcellet RNA-sekvensering og molekylær profilering for å oppnå mer detaljert forståelse av evolusjonær banene. Dette arbeidet vil være en del av et langsiktig internasjonalt samarbeid mellom laboratoriene til professorene Scott og Raner, som er på Cleveland klinikk (USA) og Universitetet i Oslo (Norge) henholdsvis. Mens begge laboratoriene har et godt etablert beregningsteam, er Scotts laboratorium fokusert på å forstå kreftutvikling i sammenheng med legemiddelresistens, og Rayners laboratorium er interessert å forså rollen av non-koding RNA i genomevolusjon. Dette partnerskapet omfatter derfor et ikke-overlappende sett med ekspertise med felles visjon som gir kraftig synergi. Dr. Tadele er optimistisk om at det internasjonale mobilitetsstipendet vil gjøre meg i stand til å få betydelig teknisk og teoretisk innsikt innen kreftevolusjon. Videre håper han på det sterkeste å etablere en unik nisje i det norske forskningsmiljøet, og skape samarbeid nasjonalt og internasjonalt.

The evolution of drug resistance is the ultimate cause of most of patient’s deaths in oncology. To address this problem, there has been an increased interest in the research community utilizing mathematical approaches, called fitness landscapes, together with computational models, to predict cancer evolution. More recently, a novel method has been derived to control evolution: that is, drive populations of cells at arbitrary speed through specific evolutionary trajectories using an extension of these landscapes called fitness seascapes. Fitness seascapes map from genotype and drug dose to fitness, often exhibiting trade-offs in maximum fitness genotypes at different doses of the same drug. To enable this evolutionary control method, in this multi-disciplinary project we hypothesize that a panel of fully parameterized fitness seascapes can be used, in conjunction with evolutionary algorithm, to control cancer evolution. To date, these seascapes have been made through combinatorially complete genetic engineering of specific loci in simpler organisms together with fitness measurements. To move this project into reality, it is proposed for a construction (genetic engineering) and discovery (through experimental evolution) of cancer genotype spaces together with exhaustive measurement and correlation of phenotype (across drug dose): the creation of fitness seascapes in cancer. Once measured, we will utilize novel method to prescribe a temporally-varying dosing scheme to control the evolutionary path the cancers take to resistance, and track the progress using feedback from high temporal-resolution genomics in a bioreactor. Prediction and control of evolution is a high-risk endeavor, if successful, would be paradigm changing in cancer therapy. The project manager strongly believes this proposed multi-disciplinary project will provide new understanding that benefit the cancer research community, as well as provide novel opportunities for therapeutic interventions.