Mitochondria transfer in malignant brain tumors

Mitokondrier er kraftverkene i cellen, involvert i energiproduksjon og mange andre cellulære funksjoner. Mitokondrier i kreftceller er ofte mindre funksjonelle sammenlignet med normale celler. Kreftceller kan kompensere for denne ulempen, ettersom de ofte bruker glykolyse for energiproduksjon selv under oksygenrike forhold og dermed er uavhengig av mitokondrier. Dette fenomenet ble oppdaget på 1920 -tallet av Otto Warburg og kalles Warburg -effekten. Nyere forskning har imidlertid vist at kreftceller også kan bruke oksidativ metabolisme som er avhengig av mitokondrier. Vår hypotese er at mitokondrier kan overføres fra normale celler i tumormikromiljøet til svulstceller for å gi dem metabolsk fleksibilitet. I dette prosjektet skal vi undersøke overføringen av mitokondrier fra normale celler til tumorceller og de funksjonelle konsekvensene av denne overføringen for metabolisme, tumorvekst og invasjon. Vi skal fokusere på hjernesvulster, spesielt glioblastom, som er den mest ondartede og hyppigste primære hjernesvulsten. Vi skal definere mekanismen for mitokondrieroverføring og spesielt undersøke mulig overføring gjennom mikrotuber, som er forbindelser mellom tumorceller, men også mellom tumor celler og normale celler. En annen mulig mekanisme er overføring gjennom såkalte ekstracellulære vesikler, som skilles ut av normale celler og tumorceller og kan inneholde mitokondrier. For å identifisere mekanismer for mitokondrier opptak av tumorceller, skal vi bruke en genetisk screeningmetode. Ny innsikt i mekanismene for overføring av mitokondrier kan i fremtiden resultere i utvikling av nye behandlingsstrategier mot hjernesvulster.

Aerobic glycolysis in general has been thought to be a major energy source for cancer cells to grow, invade tissue and metastasize. However, we and others have shown that malignant brain tumor cells can also use mitochondrial respiration to grow and invade, which means that not all mitochondria in tumor cells are dysfunctional or damaged. In particular in invasive tumor areas, where tumor cells interact with normal brain cells, mitochondria transfer from normal cells to cancer cells could equip cancer cells with intact mitochondria and thereby influence metabolism. In preliminary experiments, we were able to show for the first time that mitochondria are transferred from astrocytes to brain tumor cells in vitro, and we are the first group to show mitochondria transfer in vivo (unpublished observations). The overall aim of this project is to gain new basic understanding of mitochondria transfer between stromal and cancer cells and how this shapes tumor metabolism, invasion and treatment resistance. In this project, we will analyze the mechanism of mitochondria transfer with a special focus on communication structures such as microvesicles and microtubes. Then, we will in detail analyze the metabolism of tumor cells that received mitochondria from stromal cells and we will analyze the metabolic contents of microvesicles. We will define the extent of mitochondria transfer under different stress/therapeutic conditions. Finally, we will identify crucial genes involved in the process of mitochondria transfer which could be potential therapeutic targets. The results of this project will substantially contribute to new knowledge in cancer biology and metabolism and may also open up new treatment avenues for brain cancer treatment.