Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Aberrant Oxidative DNA Modifications and DNA Structures in Genome Regulation

Alternativ tittel: Oksidative DNA base modifikasjoner og DNA strukturer i genom regulering.

Tildelt: kr 6,5 mill.

DNA-glykosylaser er enzymer som initierer reparasjon av små skader på DNA baser, som er bygge stenene i arveanleggene våre. Hvis de skadede DNA basene ikke blir fjernet kan de forårsake celledød eller mutasjoner og til slutt kreft. Imidlertid brukes DNA-glykosylaser også i medfødt og adaptiv immunitet og kreves for aktivt å fjerne epigenetiske merker i DNA etter oksidativ modifikasjon. Dermed er DNA-reparasjon og epigenetikk koblede prosesser i cellen. Selv om DNA reparasjon er kjent for å unngå dannelse av mutasjoner på DNA. Derfor postulerer vi at hovedfunksjonen til Neil DNA-glykosylaser er å regulere epigenetisk DNA-metylering og sekundære DNA strukturer i arveanleggene. Dette er basert på våre uventede funn om at spontane mutasjonsfrekvenser ikke øker selv om Neil enymene mangler men endrer genuttrykk og epigenetisk DNA-metylering, spesielt i forbindelse med betennelses reaksjoner og kognitive egenskaper. I samsvar med dette viser musemodeller som mangler Neil DNA glykosylaser tydelige endringer i kognisjon og angst. Neil1 DNA-glykosylasene har veldig sterk affinitet til epigenetisk modifiserte baser og sekundære DNA strukturer. Dette prosjektet tar for seg hvordan epigenetisk DNA metylering, sekundære DNA strukturer, oksiderte DNA-baser og Neil-enzymer samarbeider for å regulere genomene, og bidrar til normale og dysfunksjonelle kognitive og atferdsmessige endringer. Identifisering av fundamentale prosesser for regulering av epigenetikk, sekundære DNA strukturer og oksidative DNA basemodifikasjoner vil avdekke nye konsepter for genomregulering, av betydning for menneskers helse.

DNA glycosylases initiate base excision repair by eliminating modified bases that can cause cytotoxicity, mutations and ultimately cancer. However, DNA glycosylases are also used in innate and adaptive immunity and are required to actively remove epigenetic marks in DNA after oxidative modification. Thus, DNA repair and epigenetics use common proteins and are mechanistically linked. Although recognized for their role in mutation avoidance, we hypothesize that a major, if not the main, function of Neil DNA glycosylases and presumed “aberrant” oxidized DNA bases lies in their ability to regulate epigenetic DNA methylation and G quadruplex (G4)/intercalating motifs (i-motifs) dynamics. This is based on our unexpected findings that spontaneous mutation frequencies are not increased in Neil single, double or triple knockouts, whereas knockout of each of Neil1, 2 or 3 has distinct effects on gene expression and epigenetic DNA methylation in human cell lines and mouse organs, particularly in networks associated with neuro-inflammation, cognition and anxiety. Consistent with this, Neil knockout animals display distinct changes in cognition and anxiety. Importantly, the Ogg1 and Neil1DNA glycosylases have a very strong affinity to epigenetically modified C:C base pairs suggesting a novel non-canonical mechanism via structural recognition to epigenetically modified C:C base pairs of C-rich i-motifs. Thus, DNA glycosylases, G4/i-motif structures and epigenetic marks are mechanistically linked in genome regulation. This project address how epigenetic marks, G4 structures, i-motifs, oxidized DNA bases and Neil enzymes cooperate to dynamically regulate mammalian genomes, contributing to normal and dysfunctional cognitive and behavioral phenotypes and even neurodegeneration. Identifying the mechanisms underlying regulation of epigenetics, G4/i-motif dynamics and oxidative DNA base modifications will uncover important layers of genome regulation, with impacts on human health.

Budsjettformål:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol