The role of smooth muscle derived factors in colorectal cancer metastasis

Tykktarmskreft (CRC) er den nest hyppigste dødsårsaken til kreft i verden. I Norge er det den vanligste krefttypen og rammer omtrent 7% av befolkningen. Tidlig diagnostisering og optimalisert kirurgi har bidratt til å øke overlevelsen til CRC-pasienter, men når metastaser dannes (dvs. når kreft sprer seg til en annen del av kroppen enn der den startet) faller overlevelsesraten. Dette tydeliggjør det vesentlige behovet for å identifisere nye behandlinger som forhindrer og stopper metastaser. Hovedmålet med prosjektet er å gi innsikt i hvordan CRC-metastaser reguleres. CRC har sin opprinnelse i tarmepitelet, et lag av absorberende celler omgitt av muskelvev (glatt muskel). Vi vet allerede at kreftceller ikke fungerer alene; miljøet de vokser i vil avgjøre deres evne til å ekspandere og bli metastatiske. I dette miljøet er det flere forskjellige celletyper som kan regulere kreftcelleaktivitet, og vi vil i dette prosjektet studere rollen til en lite studert komponent; den glatte muskelen. Mitt tidligere arbeid har vist at den glatte muskelen produserer molekyler som er i stand til å endre oppførselen til dette epitelet, noe som også kan påvirke svulstdannelse. Jeg vil benytte meg av topp-moderne teknikker for å identifisere faktorer som produseres av denne glatte muskelen og som er involvert i regulering av metastaser, samt bidra til å finne mulige legemidler som hemmer denne prosessen.

Colorectal cancer (CRC) is currently the second leading cause of cancer deaths worldwide. In Norway, it is the most common cancer, affecting about 7% of the population. Although the mortality rate of CRC patients has reduced in recent years, this is primarily due to earlier detection and optimized surgery rather than novel therapeutics. Thus, there is still an essential and urgent need for the identification of new therapeutic targets, in particular after tumor metastasis, where treatment options are very limited. In addition to cancer cells, tumors include associated cells that modify the state of the tumor by secreting soluble factors and changing the extracellular microenvironment. In CRC, tumors are originated in the intestinal epithelium, a layer of cells surrounded by muscle cells named smooth-muscle. Based on my previous research, I propose that in CRC tumors, smooth muscle cells could act as a tumor-associated cell, generating soluble factors able to regulate CRC metastasis. In this proposal, I aim to (i) identify the specific factors produced by smooth muscle cells, (ii) uncover how these factors make cancer cells metastatic-like using state-of-the-art intestinal organoids and in vivo tumor models in mice, and (iii) perform a drug screen aimed to identify metastasis inhibitors. Ultimately, the identification of new mechanisms of control of CRC metastasis will hopefully help in the design of new avenues for CRC treatment.