Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Engineering NK cells for improved functionality in immunotherapy

Alternativ tittel: Utvikling av modifiserte NK celler for forbedret cellulær immunterapi av kreft

Tildelt: kr 12,0 mill.

Moderne medisinsk vitenskap har gitt drastisk forbedrede kreftbehandliger de siste tiårene, men mange typer kreft har fortsatt høy dødlighet. Nylig har anvending av immunsystemet til å bekjempe kreft gitt betydelige fremskritt, men viktige hindringer gjenstår. Forskningsgruppen vår er interessert i en bestemt komponent i immunsystemet som er god til å oppdage og drepe både infiserte og ondartede målceller, såkalte natural killer (NK) eller naturlige dreper celler. For å utnytte immunceller som NK celler for effektivt kreftbehandling, må de oppfylle flere funksjoner. De må være i stand til å søke seg til kreftcellene, skille kreftceller fra normale celler og spesifikt ødelegge kreftceller gjennom målrettet frigjøring av giftstoffer. NK celler har en iboende evne til å oppdage kreftceller via gjenkjennelsesreseptorer som aktiverer dem til å drepe kreftcellen. I likhet med de fleste cellene i kroppen vår, gjennomgår NK celler en modningsprosess for at de skal få denne funksjonaliteten. Det er fortsatt mange molekylære komponenter av NK cellemodning, spredning, og levetid som vi ikke forstår. Transkripsjonsfaktorer styrer nøyaktig når et gen slås på eller av og regulerer derfor alle aspekter av cellefunksjonalitet. Vi vil identifisere transkripsjonsfaktorer som påvirker NK cellenes even til å finne svulster og regulerer deres modning og holdbarhet. Vårt endelige mål er å konstruere NK celler slik at man lett kan oppnå store antal til kreftbehandling og styre dem til modenhet utenfor kroppen ved hjelp av et lite antall umodne celler ekstrahert fra kreftpasienter eller friske donorer. Vi vil oppnå dette gjennom en rekke metoder, inkludert genetisk manipulering av celler. Vi skal anvende kreftmodeller til å studere modifierte NK cellers evne til å overleve og drepe kreftceller. Vi håper at våre grunnleggende funn kan overføres til forbedring av NK cellebaserte terapier, som allerede kan oppvise lovende resultat for behandling av flere former for kreft.

Natural killer (NK) cells represent innate lymphoid cells that can identify and kill infected and malignant cells. Taking different approaches, cellular immunotherapy trials have highlighted the efficacy of NK cells for the treatment of cancer. However, widespread use of NK cell regimens are limited by our understanding of the mechanisms controlling NK cell proliferation, differentiation, and function. A deeper molecular understanding of the pathways that govern NK cell differentiation is needed to advance NK cell-based immunotherapies. Capitalising on recent insights gained by our laboratory to transcriptional control of human NK cell differentiation, promising preliminary data, and a strong team of national and international collaborators, we propose innovative strategies to regulate NK cell differentiation, homing and effector functions through genetic modulation of specific transcription factors. We will (1) determine how contextually engineered transcription factor Bcl11b overexpression modulates NK cell differentiation, maturation, function, in vivo persistence and tumor control and (2) define signals that promote Bcl11b expression in NK cells and dissect mechanisms of Bcl11b-driven differentiation. Furthermore, we will (3) study tissue-resident and tumor-infiltrating NK cells in endometrial cancer in order to understand their epigenetic regulation. Based on an original hypothesis, a ground-breaking aspect of our proposal is to device strategies to engineer resilient, tissue-homing NK cells for effective immunotherapy of solid tumors based on single or combinatorial transcription factor engineering. The project is driven by state of the art technologies. The concept and results of the project will provide understanding of how NK cells are transcriptionally regulated, which is of interest in a number of human diseases, and promises to provide novel treatment approaches for adoptive cellular therapy of cancer.

Budsjettformål:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Finansieringskilder