Tilbake til søkeresultatene

FRIMED2-FRIPRO forskerprosjekt, medisin og helse

Exploring the transformation potential of haematopoietic stem cells under niche pressure, and its therapeutic targeting.

Alternativ tittel: Utforske transformasjonspotensialet til hematopoietiske stamceller under stress i nisjen, og dets terapeutiske mål

Tildelt: kr 12,0 mill.

Akutt myeloid leukemi (AML) er en dødelig sykdom karakterisert ved avvikende myeloid proliferering og differensiering. Tidligere arbeid i gruppen vår har vist at IL-1-reseptorantagonist (IL-1RN) bidrar til myeloid proliferasjon både i fra og nærvær av kjente maligne mutasjoner i musemodeller, og er en prognostisk markør for dårlig overlevelse hos AML-pasienter. Dette gir grunnlag for en IL -1ß -blokade som potensiell terapi. Vi vil undersøke mekanismene som fører til lavt utrykk av IL-1RN. Ved hjelp av store datasett vil vi studere om disse mekanismene korrelerer med klonal hematopoiesis (pre-leukemisk tilstand som ikke alltid resulterer i leukemi), og derved disponerer for hematologisk malignitet og aldersrelatert sykdom. Mekanismenes funksjonelle virkning og terapeutisk verdi vil bli bekreftet in vivo ved bruk av xenotransplantasjoner. Myeloproliferative neoplasmer (MPN) er hematopoetiske sykdommer, preget av økt produksjon av modne celler og forkortet levetid og kan fører til transformasjon til AML. Vårt tidligere arbeid har vist at nevropati i benmargen er avgjørende for utvikling av MPN. Vi har nå identifisert germinalt tap av funksjonsvarianter i NTRK1 genet (involvert i spredning og overlevelse av nevroner), tilstede hos familiemedlemmer med utelukkende gjensidig MPN-drivermutasjoner. Vi vil utføre funksjonelle og fenotypiske studier på bærere av genet ex vivo. Det patogene potensialet til variantene vil bli karakterisert in vivo ved bruk av gen-knock-out, i nærvær eller fravær av MPN-mutasjoner. Humane prøver vil bli brukt i serie-xenotransplantasjoner for å evaluere potensialet til variantene for å disponere for ervervelse av somatiske drivermutasjoner. Til slutt vil vi undersøke potensielle nerve-immun-interaksjoner, dvs. NTRK1-IL1RN, i startfasen av hematologiske maligniteter. Vår tilnærming vil gi ny kunnskap om startfasen til hematologiske maligniteter og har potensiale til å bane veien for sykdomsforebygging, tidlig oppdagelse og effektiv behandling.

AML is a heterogeneous and deadly disease characterised by aberrant myeloid lineage proliferation and differentiation. Our previous work has shown that low IL-1ß endogenous regulatory cytokine, IL-1 receptor antagonist (IL-1RN), from either the haematopoietic or the stromal compartment, contributes to biased myelopoiesis in the presence of pre-leukaemic lesions in mouse models, is a prognostic marker for reduced survival in AML patients, and provides a new rationale for IL-1ß blockade therapeutic potential. We will now determine the genetic/epigenetic mechanisms associated to low IL1RN within AML CD34+ progenitors and their MSC niche. Using the Lothian Birth Cohorts, we will determine if these mechanisms correlate to clonal haematopoiesis (CHIP) driven by them and/or additional mutations, and thereby predispose to haematological malignancy and age-related disease. Their functional impact will be confirmed. In parallel, MPNs are clonal haematopoietic diseases, characterised by increased production of mature cells, extramedullary haematopoiesis and shortened lifespan. Their major complication is transformation to secondary AML, which is particularly aggressive. Our previous work has shown that neuropathy of the HSC niche is essential for the development of MPN. We have identified germinal loss of function variants in the gene NTRK1, NGF receptor, which are present in family members with mutually exclusive driver mutations for MPN, JAK2 and CALR. We will now characterise the pathogenic potential of these variants in both the BM haematopoietic and stromal compartments in vivo using gene knock-out of Ntrk1, in presence or absence of additional driver mutations. Human haematopoietic progenitors will be used in serial xenografts to evaluate the potential of the germline variants to predispose to acquisition of somatic mutations at the single-cell level and the development of CHIP and/or MPN.

Budsjettformål:

FRIMED2-FRIPRO forskerprosjekt, medisin og helse

Finansieringskilder