Topfinancing: Exploring the underlying mechanisms of partial leptin reduction towards a non-invasive obesity therapy

Det overordnede målet med dette prosjektet er å utvikle en ny anti-fedme terapi. Vi vil ta utgangspunkt i ett hormon som er viktig for å regulere energibalansen i kroppen, nemlig leptin. Det har lenge vært forsket på hvordan manipulering av leptin-nivåer kan brukes til å redusere fedme, men så langt har resultatene vært skuffende. Nylig publiserte Scherer et al. en ny lovende strategi, hvor man delvis fjerner leptin fra blodstrømmen. Denne partielle reduksjonen leder til vekttap og redusert matinntak i tillegg til å ha en anti-diabetisk effekt. De fysiologiske fordelene er dermed allerede dokumentert, og hensikten med dette prosjektet vil å være å forstå på cellenivå hvordan det faktisk fungerer. Vi vil derfor undersøke hva som skjer i kroppen når man senker leptin-nivåene ved bruk av både antistoff og avanserte genetiske dyremodeller. Vi vil så kartlegge signalveier ved hjelp av nymotens teknologi både på protein og gennivå. I tillegg vil vi undersøke om delvis leptin reduksjon i kombinasjon med eksisterende slankemidler kan øke effekten av disse, og om anti-diabetiske intervensjoner er avhengig av senkede leptin-nivåer uavhengig av vektnedgang.

Leptin regulates energy balance by functioning as a satiety signal. When identified 26 years ago, expectations were high that leptin therapies could be used for the treatment of obesity. In contrast to the successful use of leptin for treatment of individuals with lipodystrophy and complete leptin deficiency, pharmacological approaches using leptin therapy for the treatment of diet-induced obesity have been widely unsuccessful. Injecting recombinant leptin in the context of obesity, associated with elevated leptin levels, remains ineffective as central neurons become leptin resistant. Interestingly, Scherer et al. recently published a series of findings that encourages for a conceptual shift. They reported that a partial reduction of circulating leptin levels in the obese state prompts an unexpected systemic response resulting in weight loss, reduced food intake, improved glucose and insulin tolerance and increased energy expenditure - all consistent with leptin re-sensitization in central neurons. The systemic physiological benefits of partial leptin reduction have already been demonstrated. The overall goal of this proposal is therefore to determine the underlying molecular mechanisms that are induced by leptin reduction and trigger leptin re-sensitization. Understanding of these conceptual steps should lead us to explore partial leptin reduction as a viable avenue for anti-obesity and anti-diabetic therapy in the near future. We aim to determine the peripheral effects of leptin reduction using neutralizing leptin antibodies and advanced mouse genetics. Moreover, we will determine downstream signaling events that are affected in peripheral tissues upon leptin depletion using imaging mass cytometry and transcriptional regulation by single cell RNAseq. Finally, we will also determine whether leptin lowering offers synergistic effects with existing weight loss approaches and whether anti-diabetic interventions rely on leptin lowering independent of weight loss.