Tilbake til søkeresultatene

JPND-EU Joint Programme - Neurodege

Early indicators of nervous system dysfunction in gut-first and brain-first animal models of Parkinson’s Disease

Alternativ tittel: Tidlige indikatorer av dysfunskjonalitet i neurala systemer for mage og hjerne initiert Parkinson sykedom

Tildelt: kr 2,3 mill.

Parkinsons sykdom (PD) har tradisjonelt blitt betraktet som en rent motorisk lidelse karakterisert av hviletremor, rigiditet, bradykinesi og svekkede posturale reflekser. Men i løpet av det siste tiår er det kartlagt at Parkinsons sykdom også innebærer nevropsykiatriske symptomer, blant annet utvikling av demens. Dette skyldes bl.a. dannelse av alpha-synuclein som er et nevronalt protein i neurotransmittor reguleringen. PD er også kjent som Lewy-patologi og ligner for eksempel Alzheimers sykdom, men de involverte proteinene er forskjellige og spredningen av aggregatene gjennom synapsene antas å ha en avgjørende faktor. Utenom sentralnervesystemet (CNS) er PD-patologi også påvist i flere perifere organer, som bl.a. i tarmvev hos PD-pasienter med tarmdysfunksjon. F.eks. kan forstoppelse vises opptil 20 år før symptomer på PD blir registrert. Slike funn støtter «tarm-først-hypotesen» om PD-patogenese, slik at den patologiske omdannelsen av endogene aggregater har opprinnelse i tarmen og deretter spres til hjernen. Men, likevel har nevropatologiske studier vist at ikke alle PD-pasienter samsvarer med «tarm-først-hypotesen». I dette prosjektet er det foreslått at sykdomsheterogenitet delvis kan forklares ved å skille PD i en subtype hvor asyn patologi oppstår først i kroppen og deretter spres til hjernen, og en annen subtype hvor asyn patologi oppstår i hjernen før det spres til kroppen. Over tid vil begge subtypene utvikle seg til et avansert sykdomsstadium hvor hele hjernen og flere perifere organer påvirkes. I prosjektet vil mekanismer for PD sykdomsutbrudd og spredning studeres ved hjelp av biomarkører og nye fluorescerende prober i dyre- og cellemodeller.

Parkinson's disease (PD) is characterized by pathological misfolding of the protein alpha-synuclein (asyn), which causes progressive neurodegeneration in the brain and subsequent motor symptoms. The spread of pathogenic asyn bidirectionally and trans-synaptically along the body-brain axis is believed to be a crucial pathogenic factor in PD. Next to a damaged brain, it is well-known that PD patients exhibit extensive nerve damage to peripheral organs, such as in the heart and the gut, causing debilitating non-motor symptoms up to 20 years before the motor symptoms occur. We hypothesized that PD can be divided in two subtypes: (1) a body-first type, where damage to the cardiac and enteric nervous system precedes damage to the brain, and (2) a brain-first type where neuronal loss in the brain precedes nerve damage to other organs. To date, no cure is available for PD and therapy is limited to symptomatic treatment of motor symptoms. Thus, it is crucial to establish animal models with a clear pre-motor phase (i.e. therapeutic window) that resemble human PD subtypes, which will allow testing of personalized treatment strategies per subtype. Here, we will emulate the two types of PD as observed in humans by injecting pathogenic asyn in the gut (= body-first) vs. in the amygdala (= brain-first) of transgenic or old wild-type mice. Synthesizing and using novel fluorescent ligands we will stain misfolded asyn to enable studies of early to late disease stages, using a broad battery of in vivo and ex vivo techniques such as longitudinal in vivo functional imaging, autoradiography, symptom scoring, and immunohistochemical analysis. The identification of subtype-specific asyn aggregates in easily accessible peripheral fluids or tissues from our body-first or brain-first animals may enable stratification in different PD subtypes. The results will guide in translational research to stratify PD subtypes at early disease stages allowing personalized and disease-modifying treatment.

Budsjettformål:

JPND-EU Joint Programme - Neurodege