The novel antimicrobial resistance breaker and MBL/SBL inhibitor APC247 – studies on mechanism of action (MoA) and resistance development.

Utviklingen av antibiotikaresistens er en av de store globale helseutfordringer i bekjempelse av infeksjonssykdommer. Adjutec Pharma AS er et nystartet firma (2019) som utvikler legemidler som gjeninnsetter virkningen av visse typer antibiotika som heter karbapenemer, som er en våre mest moderne antibiotika. Karbapenemer er et siste-sjanse antibiotika som benyttes når ingen andre antibiotikum har en effekt. Dessverre har bakteriene utviklet metoder for å bryte ned karbapenemer. Karbapenemaser er en type bakterielle beta-laktamase enzymer og forekommer i to klasser, metallo-betalaktamaser (MBL) og serine-betalaktamaser (SBL). Disse ødelegger karbapenemene og gir resistens mot disse legemidlene ved en rekke potensielt dødelige bakterielle infeksjoner. Med OMNImere-prosjektet er det identifisert et helt nytt behandlende prinsipp ved at en av våre substanser hemmer både MBL- og SBL-enzymene meget effektivt hos de bakteriene som er på Verdens helseorganisasjon (WHO) liste over meget farlige resistente bakterier: Klebsiella pneumoniae (nr. 1 ), Escherichia coli (nr. 2) og Acinetobacter baumannii (nr. 3). Dette er unikt i dagens utvikling av nye resistens-hemmere. I OMNImere-prosjektet undersøker vi et nytt kombinasjonsprodukt som består av et legemiddel (beta-laktamantibiotika) og vår nye oppfinnelse, en ny type hemmer (APC247) i synergi. Vi har sett at APC247 gjeninnsetter effekten av flere antibiotiske legemidler i bakteriene Klebsiella og E. coli. Vi har kartlagt APC247 sin virkningsmekanisme i relasjon til andre relevante beta-laktamase hemmere på markedet, og funnet at APC247 virker på flere resistensmekanismer enn andre tilsvarende hemmere på markedet. De viktigste utfordringene i prosjektet videre er a) å evaluere virkningsmekanisme i bakterien for APC247, og b) undersøke om det kan oppstå resistens mot kombinasjonen antibiotika og hemmer, og undersøke hvilke eventuelle resistensmekanismer som oppstår. I dette prosjektet samarbeider vi med avanserte forskningsmiljøer på antibiotika-resistens ved Universitet i Oslo og Universitetet i Tromsø. Foreløpige mikrobiologiske studier vister at APC247-karbapenem kombinasjonen er effektiv mot er rekke sykdomsfremkallende bakterier.

-

Adjutec Pharma AS er et nystartet (2019) firma som utvikler resistens-inhibitorer som gjeninnsetter virkningen av karbapenemer som er våre mest moderne antibiotika, og siste-skanse antibiotika på markedet. Karbapenemaser er bakterielle enzymer og forekommer i to klasser, metallo-betalaktamaser (MBL) og serine-betalaktamaser (SBL). Disse ødelegger karbapenemene og gir resistens mot disse legemidlene ved en rekke potensielt dødelige bakterielle infeksjoner. Formålet med OMNImere-prosjektet er å undersøke en helt ny klasse av molekyler representert ved APC247, som i innledende studier har vist at de virker like effektivt på både MBL- og SBL-enzymene. Det er unikt i dagens utvikling av nye resistens-hemmere. OMNImere-prosjektet skal undersøke et nytt kombinasjons-produkt som består av et legemiddel (karbapenem) og en ny type enzymhemmer (APC247) i synergi. For å finne ut hvor bredspektret APC247 virker, skal prosjektet først gjøre en screening på flere forskjellige klinisk isolerte bakterier og bestemme minste inhibitoriske konsentrasjon (MIC) ved å variere konsentrasjonen for de to komponentene i kombinasjonen. De to viktigste FoU-utfordringene i prosjektet er a) å kartlegge virkningsmekanisme (MoA) i bakterien for APC247, og b) undersøke om det kan oppstå resistens mot kombinasjonen, og undersøke eventuell resistensmekanisme (MoR). Foreløpige mikrobiologiske (MIC) studier i 2021 viste at APC247-karbapenem-kombinasjonen var effektiv mot alle kliniske isolerte bakterier testet. Derfor er APC247 en ny antibiotisk adjuvans som ikke er et nytt antibiotikum, men en resistenshemmer. Innledende data viser allerede at APC247 virker på de mest prioriterte resistente bakterier på WHOs liste: Acinetobacter baumannii (nr. 1 ), Pseudomonas aeruginosa (nr. 2) og Klebsiella pneumoniae/E.coli (nr. 3) som inneholdt både MBL- og SBL-enzymer. Hvis prosjektmålene blir nådd, vil resultatene være svært nyskapende og publiserbare i anerkjente tidsskrifter.