Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Deconvoluting disease-associated genetic variants in noncoding RNA genes using functional genomics

Alternativ tittel: Avkoding av sykdomsassosierte genetiske varianter i ikke-kodende RNA-gener ved bruk av funksjonell genomikk

Tildelt: kr 4,3 mill.

Sekvensering av det menneskelige genomet i 2001 ble hyllet som en av de viktigste oppnåelsene for menneskeheten. Det muliggjorde for forskere å identifisere funksjoner til gener og relatere gener med sykdommer. Dette har ført til livreddende medisiner og dermed behandlingsmuligheter for en rekke sykdommer. Men de siste årene har det blitt klart at vårt DNA inneholder en annen, minde kjent genenhet, og det finnes faktisk flere av disse genene enn de som er studert så langt. I dag kjenner vi til rundt 25.000 av disse "ikke-kodende" gener som så langt har gåtefulle funksjoner og ukjente involveringer i menneskelige sykdommer. Vi vil nå teste viktigheten av ikke-kodende genene for vanlige menneskelige sykdommer (fedme, hjerte-kar sykdommer, nevrologiske sykdommer, osv) ved å vurdere mutasjoner i ikke-kodende gener. Dette har ikke vært mulig til i dag på grunn av manglende data. Vi skal nå finne funksjonene til disse gåtefulle, ikke-kodende gener i >50 menneskelige vev. Dessuten skal vi gå utover assosiasjon av ikke-kodende gener med sykdommer og kausalt vurdere sykdomsassosierte variantene i menneskelige stamcelle- og organoidmodeller ved bruk av avanserte genomredigeringsverktøy. Samtidig vil vi også takle det grunnleggende spørsmålet i molekylærbiologi, om, og hvordan ikke-kodende mutasjoner påvirker RNA-produktet. Til slutt vil effekten av ikke-kodende genterapi bli testet for å reversere sykdomskarakteristikker. Oppsummering: Nye store datasett tillater endelig en dyptgående, multi-vevskarakterisering av mutasjoner i ikke-kodende gener. Vårt foreslåtte forskningsprosjekt vil dra nytte av dette og kombinere datamaskin-baserte analyser med molekylære forsøk med målet om å ikke bare identifisere nye, sykdomsassosierte (ikke-kodende) gener, men også å utvikle kurative behandlingsalternativer mot disse sykdommene.

Emerging RNA-based therapies permit exploitation of vast numbers (>30'000) of noncoding RNA transcripts as putative drug targets. However, function of most noncoding RNA genes is currently unknown due to the lack of comprehensive, genome-wide interrogation of these enigmatic genes. Therefore, we will take the first step and rank ncRNA genes by their genetic importance for human health and disease. We will test the provocative hypothesis that mutations in noncoding RNA exons disrupt RNA processing and therefore, have a profound impact on human health. This hypothesis is firmly rooted in the expanding field of noncoding DNA variants and RNA therapeutics. Capitalizing on our expertise in genomics and molecular assays we will identify disease-associated mutations within noncoding exons and characterize their effect on RNA transcripts in 49 human tissues. Direct candidate testing of candidate variants will be performed using state-of-the-art technologies, such as CRISPR DNA editing tools in human iPSCs prior to differentiation to disease-relevant cell types where aberrant RNA expression was observed. We will assess effects of DNA edits (mimicking disease-associated SNPs) on RNA processing, while measuring disease-associated phenotypes in parallel. Putative mechanisms such as polymerase II detachment and nonsense-mediated decay (NMD) will be systematically explored. Reconstitution experiments will finally serve as proof-of-concept and nominate RNA-based therapy as a curative strategy. This multifaceted approach will allow us to characterize the impact of noncoding RNA mutations, examine the molecular basis of mutations in RNA genes, and to identify RNA drug targets, each providing an entirely new framework within which to understand the untapped potential of noncoding RNA genes. Our transformative study will take advantage of recently emerging databases connecting RNA levels to genotypes in bigger human cohorts as well as innovative tools to study human genetic variants.

Budsjettformål:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Finansieringskilder