Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Decoding the intracellular complement system in inflammatory reactions

Alternativ tittel: Betydningen av intracellulært komplement for kontroll av inflammasjonsresponser

Tildelt: kr 9,6 mill.

Det konvensjonelle komplementsystemet som produseres i levra og finnes i plasma utgjør en av våre viktigste forsvarsmekanismer mot patogener og uønskede molekyler i kroppen. Når komplementsystemet oppdager patogener i blod, trigges aktivering av komplementfaktorene C3 til C3a og C3b og C5 til C5a og C5b ved hjelp av henholdsvis C3- og C5 konvertaser. Aktivering av komplementsystemet fører til opsonisering og fjerning av mikrober, mobilisering av immunceller, og igangsetting av inflammasjonsreaksjoner. Forskning som nylig har blitt publisert har vist at det finnes et intracellulært komplementsystem som kan aktiveres. Dette systemet kalles komplosomet. Vi har nylig vist at makrofager har et intracellulært C5 system og aktiverer intracellulært C5a reseptor 1 (C5aR1) I kontakt med faresignaler. Ganske uventet fant vi at C5aR1 utøver inflammasjonsreaksjoner ved å binde C5a på mitokondriene. Vårt funn reiser nye og viktige spørsmål som må undersøkes nærmere. Dette prosjektet vil granske hvordan C5a og C5aR1 beveger seg intracellulært og setter i gang produksjon av reaktive oksygenforbindelser og inflammasom aktivering. Målet er å finne signalmekanismene som C5aR1 benytter på mitokondriene, og betydningen av intracellulært komplement for makrofag-mediert drap av bakterier. Det vil også bli undersøk om intracellulært C5 kontrollerer immunresponser mot DNA og RNA som finnes i cytosol. Slike nukleotider kan frigjøres fra virus og ødelagte mitokondrier. Resultater fra prosjektet vil har høy generell betydning for inflammasjonsfeltet, og det vil gi ny kunnskap om mekanismer som makrofager benytter i forsvaret mot patogener av forskjellig slag.

The liver-derived and plasma-circulating complement system is a key member of the host’s repertoire of pathogen- and damage-associated molecular pattern (PAMP and DAMP) sensors. Pathogen sensing in blood triggers activation of C3 (complement component 3) into C3a and C3b and of C5 into C5a and C5b, by C3 and C5 convertases, respectively. These complement activation fragments together mediate the opsonization and removal of invading microbes, mobilization of immune cells, and induction of a general inflammatory reaction. Recent work has led to the unexpected discovery of a cell-autonomous, intracellularly active complement system, termed the complosome. We have just recently shown that macrophages have an intracellular C5 system and recruit intracellular C5a receptor 1 (C5aR1) for inflammatory responses after sensing of danger signals. Unexpectedly, C5aR1 mediates these inflammatory effects by interacting with C5a on the mitochondria. Our findings raise several new and important questions that need to be addressed. The project will explore intracellular trafficking mechanisms of C5a and C5aR1 that control mitochondrial reactive oxygen species production and inflammasome activation. We aim to find the signalling mechanisms used by C5aR1 on mitochondria, and the role of intracellular complement in bacteria-induced killing of macrophages. It will also be examined if the intracellular C5 system controls cytosolic immune sensing of DNA and RNA. Obtained results will have high general relevance and potential as it provides novel insight into mechanisms of how macrophages respond to sterile and infectious danger.

Budsjettformål:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Finansieringskilder