Intestinal epithelial cells: Central coordinators in Inflammatory Bowel Disease and targets for treatment

Mukosal tilheling, som er det terapeutiske målet i IBD-behandling, forutsetter gjenopprettelse av skader i tarmepitelet. Nåværende IBD-terapier inkluderer aminosalisylater (5-ASA), kortikosteroider (f.eks. prednisolon, budesonid), immunmodulatorer (f.eks. tiopuriner, metotreksat), biologiske legemidler som antistoffer mot TNF (f.eks. infliksimab, adalimumab), integriner (f.eks. vedolizumab) og interleukiner (f.eks. ustekinumab), samt nyere små molekyler som JAK/TYK2-hemmere (tofacitinib, filgotinib, upadacitinib) og S1P-modulatorer. Mange flere legemidler er i ulike faser av kliniske studier. Til tross for at endringer i tarmepitelets funksjoner er en sentral faktor i IBD patogenesen, finnes det, med unntak av 5-ASA, ingen legemidler som er utviklet spesifikt for å hindre eller gjenopprette skader i epitelebarrieren. Vi bruker avansert 3D-organoidteknologi for å få en mekanistisk forståelse av hvordan godkjente og nye IBD-medisiner virker på epitelet. Dette inkluderer å kartlegge utilsiktede effekter av immunmodulerende legemidler på epitelceller, samt å identifisere nye behandlingsstrategier rettet mot epitelet. Organoider avledet fra stamceller i tarmen beholder viktige egenskaper ved epitelet på en donorspesifikk måte. Siden prosjektstart i desember 2023 har vi etablert organoider fra en godt karakterisert anti-TNF-pasientkohort, som nå brukes sammen med annet biologisk materiale i våre omfattende IBD-biobanker til sykdomsmodellering og legemiddel-screening. I januar 2025 publiserte vi resultater fra en studie som undersøkte cellulære effekter av pan- JAK-hemmeren tofacitinib og kortikosteroidet budesonid på både uinflammerte og inflammerte tykktarms-organoider (kolonoider). Våre funn viste at selv om både tofacitinib og budesonid har antiinflammatoriske effekter, økte tofacitinib kolonoidstørrelse og celledeling (proliferasjon) under differensiering, og fremmet egenskaper som er karakteristiske for epitelstamceller. Budesonid reduserte derimot størrelsen på organoidene og viste ingen entydig effekt på proliferasjon eller stamcelleegenskaper. Studien vår demonstrerte verdien av å bruke tarmepitel-organoider som modell for å undersøke hvordan IBD-legemidler påvirker tarmepitelceller og for å utforske individuelle variasjoner som er relevante for mukosal tilheling og persontilpasset behandling. Vi fortsatte derfor med å undersøke hvordan et panel av fem ulike JAK/TYK2-hemmere påvirker sentrale tarmepitel-funksjoner. Dette arbeidet ferdigstilles nå for publisering i 2025/2026. Parallelt har vi implementert og optimalisert viktige protokoller for sykdomsmodellering i organoider (milepæl M1) og er i ferd med å etablere en robust pipeline for legemiddeltesting i IBD-pasientavledede organoider (milepæl M2). Vi undersøker også for tiden individuelle forskjeller i legemiddelrespons. Oppsummert følger alle tre arbeidspakker oppsatt plan.

We hypothesize that intestinal epithelial cells (IECs) are significantly more central in gut inflammation than previously acknowledged and challenge the view that immune cells should be the main target for treatment for Inflammatory Bowel Diseases (IBD). Every IBD patient presents with a unique disease and treatment history, and their own hereditary and environmental backdrop. This IBD cohort heterogeneity can only be captured through combinatory analyses of clinical information and laboratory results from real-life biological material or patient-derived ex vivo models faithfully reproducing the heterogeneity. Therefore, the proposed project has a genuine translational approach focusing on systematic clinical observations in parallel with research on patient specific epithelial organoids (“mini-guts”) that can reproduce patient heterogeneity. We will perform state-of the art functional studies and evaluate approved and investigational IBD-drugs as treatment options targeting observed physical, biochemical, and immunological intestinal epithelial dysfunctions. Since research into IBD pathobiology has mainly focused on immune cell-mediated mechanisms there is very limited information about how the drugs commonly used in IBD affect epithelial functions in health and disease. The American Crohn’s & Colitis Foundation (ACCF) recently highlighted that “understanding the essential role of the intestinal epithelium in IBD is paramount, particularly since mucosa healing has become major endpoint in clinical management of patients”. The present project will directly answer important questions regarding IEC biology and meet challenges as stated by ACCF. The ambition for the project is to bring forward detailed mechanistic knowledge about the role of IECs in IBD that can facilitate precision medicine.