Intestinal epithelial cells: Central coordinators in Inflammatory Bowel Disease and targets for treatment

Mange pasienter med inflammatoriske tarmsykdommer (IBD) opplever hyppige tilbakefall og lange perioder med alvorlige symptomer mens ulike medisiner testes gjennom en prøving-og-feiling-prosess. Behandlinger for IBD spenner fra klassiske betennelsesdempende midler til antistoffer og små molekyler som mer spesifikt retter seg mot deler av immunsystemet. Disse behandlingene tilbyr imidlertid ingen kur, og deres effekter kan være uforutsigbare. Legemidler brukes hovedsakelig som induksjonsterapi for å redusere betennelse og oppnå slimhinnetilheling, og som vedlikeholdsterapi for å opprettholde remisjon og forhindre tilbakefall. Siden IBD manifesterer seg som inflammatoriske sykdommer, har mesteparten av IBD-forskningen vært rettet mot immuncelle-medierte mekanismer. Vår forståelse av tarmepitelceller som mål for behandlinger har vært begrenset, spesielt når det gjelder mekanismer relatert til å fremme slimhinnetilheling og opprettholde remisjon. Det finnes få, om noen, legemidler designet for å hindre eller behandle inflammasjon i tarmepitelceller, og vi vet ikke om medisiner utviklet for å virke på immunceller har positive eller negative effekter på funksjoner i tarmepitelet. Hovedmålet for dette prosjektet er å oppnå en bedre forståelse av patobiologien til IBD og frembringe detaljert kunnskap om rollen til epitelceller i IBD som kan legge til rette for presisjonsmedisin for denne pasientgruppen. Vi bruker avansert 3D-organoidteknologi for å få en mekanistisk forståelse av virkemåten til godkjente og nye IBD-medisiner på epitelet, identifisere om legemidler designet mot immunceller viser bivirkninger på epitelceller, og oppdage nye behandlingsalternativer som retter seg mot tarmepitelet. Organoider avledet fra pasienters tarmbiopsier (“mini-tarmer”) gjenskaper viktige trekk ved epitelet på en måte som er spesifikk for hver donor. I et samarbeidprosjekt innen CAG-IBD (https://www.ntnu.edu/cag-ibd/) publiserte vi i august 2024 en artikkel som viser at pasient-avledede organoider kan være en nyttig fysiologisk relevant modell for å studere hvordan genetikk og enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) påvirker betennelse i IBD. Siden prosjektets oppstart i desember 2023 har vi etablert organoider fra en godt karakterisert anti-TNF pasientkohort, som nå brukes sammen med andre prøver i vår omfattende IBD-biobank for legemiddelscreening- og mekanistiske eksperimenter.

We hypothesize that intestinal epithelial cells (IECs) are significantly more central in gut inflammation than previously acknowledged and challenge the view that immune cells should be the main target for treatment for Inflammatory Bowel Diseases (IBD). Every IBD patient presents with a unique disease and treatment history, and their own hereditary and environmental backdrop. This IBD cohort heterogeneity can only be captured through combinatory analyses of clinical information and laboratory results from real-life biological material or patient-derived ex vivo models faithfully reproducing the heterogeneity. Therefore, the proposed project has a genuine translational approach focusing on systematic clinical observations in parallel with research on patient specific epithelial organoids (“mini-guts”) that can reproduce patient heterogeneity. We will perform state-of the art functional studies and evaluate approved and investigational IBD-drugs as treatment options targeting observed physical, biochemical, and immunological intestinal epithelial dysfunctions. Since research into IBD pathobiology has mainly focused on immune cell-mediated mechanisms there is very limited information about how the drugs commonly used in IBD affect epithelial functions in health and disease. The American Crohn’s & Colitis Foundation (ACCF) recently highlighted that “understanding the essential role of the intestinal epithelium in IBD is paramount, particularly since mucosa healing has become major endpoint in clinical management of patients”. The present project will directly answer important questions regarding IEC biology and meet challenges as stated by ACCF. The ambition for the project is to bring forward detailed mechanistic knowledge about the role of IECs in IBD that can facilitate precision medicine.