Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Life at the periphery: the workings of proteins at the surface of cell and organelle membranes

Alternativ tittel: Bioinformatikk av proteiner som fungerer på overflaten av celler og organellmembraner

Tildelt: kr 9,6 mill.

I dette prosjektet forsøker vi å forklare hvordan enkelte proteiner fester seg til, og virker, på overflaten av cellemembraner. Cellemembranen avgrenser cellen, og inneholder alle dens elementer, litt som en pose. Det er også membraner rundt organellene i en celle. Vi vet nå at celle- og organellmembranene er mye mer enn bare inerte poser: De er permeable takket være tilstedeværelsen av kanaler og transportører, og, som kanskje har vært mindre kjent så langt, mange biokjemiske reaksjoner skjer på membranoverflatene. Disse membranene består for det meste av fosfolipider (fettmolekyler) som organiseres i et dobbeltlag slik at de polare molekylendene er rettet mot overflaten mens de apolare, hydrofobe fettsyrekjedene peker inn i dobbeltlaget. Membranoverflaten har kjemiske og fysiske egenskaper som skiller seg fra innsiden av en celle, og proteinene på membranoverflaten har derfor egenskaper som skiller seg litt fra andre proteiner. Dessverre vet vi så langt veldig lite om forskjellene mellom disse proteinene, og dette gjør det vanskelig å forutsi hvilke proteiner som er i stand til å binde seg til en cellemembran. Denne mangelen på kunnskap gjøre det også svært vanskelig å utvikle legemiddelkandidater spesifikt for denne typen proteiner. I dette prosjektet utvikler vi modeller og programvare for å modellere og forutsi oppførselen til proteiner som binder seg til, og fungerer, på overflaten av celle- og organellmembraner. Modellene er basert på basert på grunnleggende fysiske og kjemiske prinsipper, og simuleringene har vist seg nyttige for å lære mer om hvordan, for eksempel, proteiner binder til cellemembraner. Modellene og programvaren vil gjøre det mulig å forutsi hvorvidt et protein har de egenskapene som er nødvendig for å feste seg til cellemembraner. Vi vil også utforske mekanismer som er avgjørende for at visse proteiner utfører sin funksjon ved celle- og organellmembranene mens andre ikke gjør det.

Peripheral membrane proteins (PMPs) are soluble proteins that bind to the surface of membranes and are key players in a myriad biological processes, including signalling and lipid metabolism. They accomplish a variety of critical functions thanks to their exquisite resolution in time and space, enabling them to recognize specific lipid composition and distinguish between different organelle membranes. PMPs include membrane anchoring domains such as C2 or PH domains, but also proteins achieving complex biochemical processes at the membrane interface such as enzymes and lipid-transfer proteins which requires the exquisite recognition of specific lipids in the membrane. Unlike protein-protein or protein-DNA interfaces, protein-membrane interfaces of PMPs are poorly characterized, understood and predicted. Building on our leading expertise and competitive edge in both computational and experimental methods for the study of PMPs, we will combine multiscale molecular simulations, deep learning, and high-throughput biochemical membrane binding assays to fill the knowledge gap, extract atomic-level understanding, and develop predictive capability. This will unlock high-impact downstream opportunities in biology and medicine, such as the possibility to tailor-make PMPs with desired properties and to design, rationally, inhibitors for protein-membrane interfaces.

Budsjettformål:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Finansieringskilder