INTRAPERITONEAL IMMUNE MODULATION FOR COLORECTAL PERITONEAL METASTASES

Spredning til bukhinnen fra tykktarms- og endetarmskreft er en tilstand med høy dødelighet. Svulster med slik spredning responderer dårlig på vanlig cellgift og immunterapi, som har svært god effekt hos mange kreftpasienter med spredning virker også dårlig hos disse pasientene. Det er derfor et stort behov for ny behandling hos denne pasientgruppen. I dette prosjektet er målet å utvikle en helt ny kombinasjon av behandling som skal gis inn i bukhulen i kombinasjon med immunterapi og teste behandlingen i dyremodeller. Vi skal levere nanopartikler som inneholder immunmodlulerende behandling, en såkalt TLR-agonist, sammen med partikler som inneholder oxaliplatin, en vanlig brukt cellegift ved denne typen kreft. Vi forventer at behandlingen vil påvirke immunsystemet i bukhinnen hos dyrene slik at immunterapi som skal gis i kombinasjon vil virke bedre. I tillegg skal vi i prosjektet analysere immunmikromiljøet hos pasienter og musemodeller med spredning til bukhinnen slik at vi kan forstå effektene vi ser i behandlingsforsøkene bedre, noe som vil bidra til videre utvikling av behandlingen. Vår gruppes rolle i prosjektet er å samle inn og analysere prøver fra pasienter som opereres for spredning til bukhinnen for å forstå immunmikromiljøet i bukhulen. I tillegg skal vi utføre effektstudier av nanopartiklene som lages hos to av våre samarbeidspartnere. Fremdrift: Vi har utført det regulatoriske arbeidet for hele prosjektet. Forberedelser for analyse av svulstvev fra vår biobank er utført, og analyser vil bli gjennomført Q4 2024. Videre har vi inkludert og samlet inn prøver fra 30 av 40 planlagte nye pasienter, inklusjonen forventes avsluttet i løpet av 2024, og analyser utført fortløpende i 2025. Dyremodellene er etablert, det er startet karakterisering av immunmikromiljøet, og det er startet testing av nanopartikler med oxaliplatin i den ene modellen.Vi forventer at partikler med TLR-agonist vil være klar for å starte testing Q4 2024.

Background/rationale More effective therapies for peritoneal metastases (PM) from colorectal cancer (CRC) are urgently needed. Only a minority of patients respond to immune checkpoint inhibitors (ICIs). Modulation of the tumor immune microenvironment by intraperitoneal (IP) administration of immune modulators such as agonists of the toll like receptors (TLRs) may elicit responsiveness to ICIs. Hypothesis and Aims We hypothesize that in situ immune modulation using IP administration of TLR agonists using nanoparticle (NP) formulations may be an effective treatment of colorectal PM, either as a single agent or in combination with ICIs. We aim to characterize the immune contexture of colorectal PM, to develop NPs for oxaliplatin (OX) and for TLR agonists, and to analyse toxicity, biodistribution, and anticancer efficacy of the selected NPs. Methods WP1. Immunogenomic characterization of human colorectal PM: we will interrogate the immune TME in clinical samples using advanced platforms including single cell RNA seq and spatial transcriptomics. WP2. Establishment of relevant mouse models WP3. Design of polymeric and oily core NPs: we will synthesize and completely characterize NPs of selected TLR 7/8 agonists and OX. WP4. Pharmacokinetics, toxicity, and biodistribution of NPs: using IFN-ß reporter mice, we will analyse downstream signaling after IP delivery of TLR agonists. Toxicity and biodistribution will be tested in syngeneic mouse models. WP5. Immunogenicity and anticancer efficacy of NPs after IP delivery: the immunogenicity and anticancer efficacy of different combinations of OX based NPs, TLR agonist based NPs, and systemic ICIs will be tested along with the modulating role of the gut microbiome. WP6. Toxicity and PK/PD in a large animal model: the selected formulation(s) will be tested in a minipig model. WP7. Project Coordination Expected results and potential impact This project will pave the way for IP immune modulation in patients with colorectal PM.