TArgeting acute myeloid Leukemia immunosuppressive microEnvironment by combined IDO1 inhibiTion and PD-1 blockadE

Akutt myelogen leukemi (AML) er en aggressiv blodkreft som rammer vel 150 personer i året i Norge. AML er mest hyppig i aldersgruppen over 70 år. Ubehandlet er overlever kun 50% mer enn 3 måneder, og færre enn 25% er i live etter 3 år med dagens behandling. Behandling som aktivt bruker immunsystemer har mulighet for å øke effekten av behandling, men ved AML har så langt moderne immunterapi vist seg å være lite effektivt. Hovedårsak til manglende effekt er manglende forståelse for hvordan leukemiceller og immunceller påvirker hverandre i sitt mikroskala miljø. Prosjektet TALETE tar for seg mikromiljøet i beinmargen og hvordan leukemiceller og immunceller der påvirker hverandre. I prosjekte TALETE vil vi samle beinmargsprøver fra pasienter med AML som får standardbehandling med azacitidin og venetoklaks. Dette er en ganske ny behandlingskombinasjon som vil danne fundamentet i tillegg av immunterapi. Vi vil studere beinmargen med avanserte metoder som kartlegger proteiner og gener, og som kan vise hvordan ulike celler er organisert i beinmargen før og under behandling. Det vil også gjøres forsøk med celler i prøverør for bestemme årsaker til hvorfor immunterapi så langt ikke virker i AML. Forventet resultat av prosjektet TALETE er at vi vil kunne etablere diagnostiske verktøy som hjelper oss å velge rett pasienter til rett immunterapi.

Survival of Acute Myeloid Leukemia (AML) is poor. To improve patients’ outcomes, immunotherapies have the potential to circumvent some of the mechanisms leading to treatment failure, but their exploitation against AML has been unsatisfactory. The major reason for that relies on the largely incomplete understanding of the interactions between leukemia and immune cells in AML microenvironment. In that, the causative role of immunosuppressive bone marrow (BM) pathways, including overexpression of immune checkpoint (IC) receptors, such as PD-1 and tryptophan degradation via indoleamine 2,3- dioxygenase (IDO)1 is not fully elucidated. Methods: BM samples will be collected from a cohort of AML patients receiving the combination of azactidine and venetoclax, which represents the backbone for innovative therapeutic strategies in AML through the addition of novel compounds, such as immunomodulatory drugs. The project activities will be structured in 4 interconnected and integrated work packages. WP1: Project Management, Ethics, Dissemination, and Training, capacity building activity. WP2: Characterization of BM microenvironment: mass cytometry, single-cell RNA-seq, immunometabolism, and epigenetics (multi-omics). WP3: Experimental in vitro modeling to validate mechanisms of resistance (co-cultures, cell interactions). WP4: Methodology, Biostatistics, and Bioinformatics: integrated analysis of clinical and multi-omics data. Expected results and potential impact: The expected discovery of microenvironment-based mechanisms of susceptibility to immunotherapies will affect clinical practice by improving patients’ selection. The expected development of a novel platform for BM microenvironment investigation will impact technology transfer by providing advanced diagnostic tools.