Invigorating immunity against brain metastases in lung and breast cancer patients

Hjernemetastaser (BrMet) er en ødeleggende komplikasjon ved bryst- og lungekreft og en hovedårsak til død. Nye immunterapier har revolusjonert kreftbehandling, men responsraten er vanskelig å forutsi, spesielt for BrMet-pasienter. Våre prosjektpartnere har kvantifisert immunceller i BrMet-vev fra pasienter med lunge- eller brystkreft og observert et høyere antall T-celler sammenlignet med primære hjernesvulster, men også en høy heterogenitet i T-celleantall. Interessant nok var høy infiltrasjon av T-celler i BrMet assosiert med lengre overlevelse hos pasientene. Vi antar at infiltrasjon og funksjon av immunceller i BrMet reguleres av tumorens mikromiljø (TME), og en forbedret forståelse av nisjespesifikke faktorer, celletyper og mekanismer vil bidra til å forbedre immunterapi for BrMet-pasienter. I ImmuMet vil vi karakterisere BrMet-nisjen i pasientavledede vev og blod, PDX og immunkompetente musemodeller for å definere TME-undertyper og avdekke kliniske assosiasjoner. Vi vil samle inn enkeltcelle og romlige vevsdata, multiplekset strømningscytometri og serum-analyser, kombinert med integrative bioinformatikk- og modelleringsmetoder, inkludert egne og offentlig tilgjengelige data, for å bygge en kunnskapsbase som vil veilede valg av kandidatgener, veier, cellulære interaksjoner og molekylære mekanismer, som vi vil validere og modulere i etablerte pasientavledede organoid- og musemodeller. ImmuMet-konsortiet drar nytte av den komplementære ekspertisen til våtlabbforskere med et sterkt forskningsfokus på tumorimmunologi og BrMet-biologi, klinikere som er i forkant av behandlingstilbud, samarbeidspartnere som leder kliniske studier og registre for BrMet-pasienter, og informatikere med ekspertise i å integrere omics-data og utvikle prediksjonsmodeller. Vi forventer å avdekke molekylære mekanismer for immuncelleinfiltrasjon og funksjon i BrMet TME og å øke suksessraten for immunterapi for BrMet-pasienter. Som de norske partnerne i dette europeiske prosjektet, tilbyr vi ekspertise innen statistikk og dataanalyse. Vi har startet med analyse av de kliniske dataene, inkludert informasjon om tidligere behandling og om den primære svulsten, samt karakterisering av immuncellesammensetningene og kobling av disse dataene med pasientoverlevelse. På denne måten har vi identifisert immune ekotyper for de primære lungekreftpasientene, som viser typiske mønstre av immuncelletype-sammensetninger som er forbundet med overlevelse. Neste steg vil være å integrere disse dataene med genuttrykk-data og med romlige vevsdata for ytterligere å forbedre overlevelsesprognosen og for å forstå hvilke datatyper som er mest nyttige for dette formålet.

Brain metastases (BrMet) are a devastating complication in breast and lung cancer and a main cause of death. Novel immunotherapies have revolutionized treatment of cancer, but response rates are hard to predict, especially for BrMet patients. We have quantified immune cells in BrMet tissue of patients with lung or breast cancer and observed a higher number of T cells compared to primary brain tumours, but also a high heterogeneity in T-cell numbers. Interestingly, high infiltration of T cells in BrMet was associated with longer survival of patients. We hypothesize that immune cell infiltration and function in BrMet is regulated by the tumour microenvironment (TME), and an improved understanding of niche-specific factors, cell types, and mechanisms will help to improve immunotherapy in BrMet patients. In ImmuMet, we will characterize the BrMet niche in patient-derived tissues and blood, PDX and immunocompetent mouse models to define TME subclasses and unravel clinical associations. We will acquire single-cell and spatial tissue data, multiplexed flow cytometry, and serum analyses, combined with integrative bioinformatics and modelling approaches, including own and publicly available data, to build a knowledge base that guides the selection of candidate genes, pathways, cellular interactions, and molecular mechanisms, which we will validate and modulate in established patient-derived organoid and mouse models. The ImmuMet consortium benefits from the complementary expertise of wet lab scientists with a strong research focus on tumour immunology and BrMet biology, clinicians who are at the forefront of treatment decisions, collaboration partners heading clinical trials and registries for BrMet patients, and informaticians who are experts in integrating omics data and developing prediction models. We expect to unravel molecular mechanisms of immune cell infiltration and function in the BrMet TME and to increase the success rate of immunotherapy for BrMet patients.