Metabolically optimised NK cell therapies for Glioblastoma

Glioblastom er en av de mest aggressive formene for hjernekreft, og selv med kirurgi, strålebehandling og cellegift er overlevelsesraten fortsatt svært lav. Et lovende spor er å utnytte kroppens eget immunsystem, spesielt naturlige dreperceller (NK-celler), som er programmert til å oppdage og drepe unormale celler. Men inne i glioblastomtumorer møter NK-cellene et fiendtlig miljø. Stoffskifteprodukter fra svulsten, blant annet fettsyrer, overbelaster cellenes metabolisme og svekker evnen deres til å drepe kreftceller. Prosjektet vårt tar sikte på å forstå og overvinne denne blokaden. Med avansert avbildning og metabolske analyser kartlegger vi hvordan glioblastom skaper et immunsuppressivt miljø, og hvordan NK-celler reagerer under stress. Et særskilt fokus er å identifisere de molekylære «sensorene» som registrerer når NK-cellene blir overveldet av giftige nivåer av fettsyrer, som palmitat, som finnes i høye konsentrasjoner i tumor­mikromiljøet. Ved å identifisere disse stress-sensoriske signalveiene ønsker vi å omprogrammere NK-celler slik at de tåler metabolsk overbelastning og forblir funksjonelle inne i svulsten. Dette innebærer genetisk design for å styrke motstandskraften, samt å teste kombinasjoner av fettsyrer og næringsstoffer for å finne beskyttende mekanismer. Parallelt utforsker vi hvordan pasientavledede tumorceller former miljøet, og bruker dem som modeller for utvikling av NK-celleterapier. Lykkes vi, kan dette åpne for en ny generasjon NK-celler som ikke bare er effektive drapsmaskiner, men også metabolsk «stress-tolerante», et viktigt skritt mot mer varige og kraftfulle immunterapier mot glioblastom.

Background: Glioblastoma Multiforme (GBM) is an incurable form of brain cancer. However, there is now an opportunity to apply the advances in cellular immunotherapy to treat GBM. Natural Killer (NK) cells are cytotoxic lymphocytes that kill tumour cells. However, GBM tumours create an environment rich in metabolites (eg. fatty acids) and proteins (eg. TGF?) that potently suppress NK cell metabolism and cytotoxicity. Hypothesis: The metabolic microenvironment of GBM is a key driver of NK cell dysfunction and a limiting factor for NK cell immunotherapies. Aims: Our primary aim is to establish the nature the suppressive metabolic tumour microenvironment (TME) and to understand how this interferes with infiltrating NK cells. This will guide our secondary aim of developing novel approaches to bolster NK cell metabolism for enhanced cytotoxic activities against GBM tumours. Methods: Spatial distribution of the metabo-lipidome and TGF? actions within GBM tumours will be performed by DESI-/MALDI-mass spec imaging (Germany) and multiplex immunofluorescence imaging (Belgium). Modelling will estimate the relationship between metabolites, lipids, TGF? pathway components and the immunological landscape with respect to NK cells abundance and functionality (Ireland/Germany). Flow cytometry, confocal and electron microscopy (Ireland/Norway), will define the metabolic phenotype of GBM infiltrating NK cells. Identified strategies such as genetic engineering of NK cells and/or antibody blockade of TGF? axis for metabolic resilience will be tested in a murine GBM model and applied to human NK cell therapeutic platforms (Norway) towards generating cellular products for clinical trials.