Development of targeted lipid nanoparticles enclosing miRNA for the treatment of HER2-positive breast cancer (MICROTARGET).

Francis Crick sin sentrale idé innen molekylærbiologi forklarer hvordan genetisk informasjon beveger seg fra DNA (blåkopien til alt liv) videre til proteiner (som utfører mye av arbeidet i kroppene våre) via et annet molekyl kalt RNA. Vi vet nå at dette RNA-molekylet, først tenkt å kun opptre som en enkel budbringer, kan ta mange forskjellige former, inkludert en molekylær «på/av» bryter, som heter mikroRNA. MikroRNA kan instruere en celle å stoppe å vokse, eller til og med å dø, og kan derfor bli et viktig våpen i kampen mot kreft. Men det er utfordringer. For det første er det vanskelig å få mikroRNA inn i kreftceller. For det andre må vi sørge for at de bare angriper kreftceller og ikke friske celler. Det er her forskningen vår kommer inn. Vi utvikler små "leveringskjøretøy" kalt nanobærere som kan transportere mikroRNA direkte til kreftcellene. Disse nanobærerne har en spesiell "adresse-etikett" som sikrer at de bare leverer sitt «pakke» til de riktige cellene, som et GPS-system for medisin. I vårt tilfelle vil vi arbeide med en spesifikk type av brystkreft som er definert som epidermal vekstfaktor reseptor 2 (HER2) positiv. Vi vil teste nanobærerne våre på celler dyrket i laboratoriet og i en dyremodell – sebrafisk – en liten fisk som lar oss se nøyaktig hvor i fisken nanobærerne går og hvordan de påvirker kreftcellene. Denne forskningen kan føre til nye, målrettede kreftbehandlinger med færre bivirkninger, og gi håp til pasienter med HER2-positiv brystkreft.

MicroRNA (miRNA) is a class of non-coding RNA made of a short single strand of nucleotides that can selectively bind specific messenger RNAs and inhibiting translation. While every cell in the body utilizes hundreds of miRNA for gene regulation, cancers modify the expression of some miRNAs by upregulating those that promote tumor growth and inhibit tumor suppressor miRNA. Different groups have recently attempted to treat cancer by restoring the normal pattern of miRNA. They did so by administering therapeutic miRNA made of synthetic nucleotides that block oncogenic miRNA or provide the missing tumor suppressor miRNA. This strategy has been hampered by miRNA off-target effects leading to toxicity. Here we aim to overcome this problem by delivering therapeutic miRNA via targeted lipid nanoparticles (LNP). These can encapsulate large amounts of miRNA, enter cells via endocytosis and deliver miRNA to the cytoplasm via endosomal escape. We will engineer these LNP with a targeting ligand on their surface to selectively enter a specific cell type. We have chosen as target Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) which is upregulated in 20% of breast cancers, the most common malignancy worldwide. After preparation of LNP, we will assess them in vitro and in vivo. For the in vitro system we are establishing a cell co-culture that mixes HER2-positive and negative cells; this allows us to select LNP that selectively bind, enter and kill HER2-positive cells. For in vivo analysis we will take advantage of the transparency of the zebrafish embryo to quantitate the amount of targeted LNP that can selectively enter and kill target HER2-positive but not-negative cells. These basic experiments will lay the foundation for using patient-derived cancer cells to assess whether our findings could be applied in a personalized approach.