Validating fatty acid synthesis enzymes as targets for antibiotics against Pseudomonas aeruginosa and other Gram-negative bacteria.

Antibiotikaresistens er i ferd med å bli en alvorlig global helsetrussel. Etter hvert som bakterier utvikler motstand mot dagens medisiner, blir infeksjoner som tidligere var enkle å behandle, igjen livstruende. Verdens helseorganisasjon (WHO) har laget en liste over farlige bakterier hvor behovet for nye antibiotika er akutt. Dessverre er de fleste antibiotika som utvikles i dag bare små endringer av gamle medisiner – og bakteriene lærer raskt å stå imot disse også. For å løse dette problemet må vi finne helt nye måter å angripe bakteriene på. Det betyr at vi må oppdage nye angrepsmål i bakteriene og utvikle antibiotika som kan nå frem til og slå ut disse. Dette prosjektet har som mål å gjøre nettopp det. Et internasjonalt team av forskere samarbeider for å: Undersøke to spesifikke bakterieenzymer for å se om de kan være gode angrepsmål for fremtidige antibiotika. Bidra til å øke vår forståelse av hvordan antibiotiske legemidler kommer seg inn i bakteier, noe som er en av de største utfordringene i utviklingen av nye antibiotika. Vi fokuserer på tre typer skadelige bakterier: Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli og Klebsiella pneumoniae. Disse er alle såkalte «Gram-negative» bakterier, som er spesielt vanskelige å behandle på grunn av deres oppbygning. I prosjektet vil vi studere to viktige enzymer som disse bakteriene bruker til å lage fettsyrer – molekyler de trenger for å overleve. Ved bruk av ulike teknikker skal vi designe og teste nye inhibitorer som kan blokkere disse enzymene. Samtidig skal vi undersøke hvordan disse inhibitorene kommer seg inn i bakteriene, slik at vi er sikre på at de faktisk når frem til målet sitt. Ved å kombinere kjemi, biologi og legemiddeldesign vil dette prosjektet ikke bare hjelpe oss med å komme videre på veien til å finne nye antibiotika – det vil også gi verdifull innsikt i hvordan vi kan utvikle bedre antibiotika i fremtiden.

There is an urgent need for new antibiotics to prevent the looming crisis of antimicrobial resistance and WHO has published a list of bacteria for which antibiotics are in high demand and urged that research and drug discovery efforts are directed toward these. Antibiotics are a prerequisite for modern medicine, however, most of the compounds in clinical development are not fit for purpose at they are derivatives of already known antibiotics and therefore have cross-resistance with existing agents. To tackle this crisis, we need fundamental knowledge on new targets for antibiotics, and we need compounds that can get into bacteria and work on these targets. This project will address this 1) by delivering potent inhibitors on two proposed bacterial protein targets to establish if they are promising targets for future antibiotics and 2) by establishing relationships between compound properties and uptake in bacteria. To reach these highly ambitious goals, we have assembled an interdisciplinary and international team of experts in antibiotic drug discovery, protein dynamics, structure-based drug design, covalent enzyme inhibition, organic synthesis and medicinal chemistry. We will explore two essential enzymes involved in fatty acid synthesis in Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, and Klebsiella pneumoniae, Gram-negative bacteria for which WHO has stated that new antibiotics are critically needed. We will use a structure-based approach to develop potent inhibitors for chemical target validation. This process will be guided by experimental data about uptake into bacteria to ensure that our compounds reach their targets, a critical step in chemical target validation. Through this we will provide crucial information to advance our understanding of the compound properties that governs uptake in Gram-negative bacteria. This will deliver far-reaching insights, not only for the studied target but antibiotic drug discovery in general.