Combating colorectal peritoneal metastases by a sustained release triple radio-immunotherapy

Peritoneale metastaser oppstår når kreftceller sprer seg på overflaten av bukhinnen. Slik spredning er vanskelige å behandle og innebærer vanligvis en dårlig prognose. Tradisjonell cellegift fungerer ikke godt, og vi trenger derfor ny behandling som angriper kreften direkte og minimerer bivirkninger. Vi utvikler en ny engangsbehandling ved bruk av nanoteknologi, som skal brukes rett etter operasjon for slik spredning. Denne behandlingen er ment å drepe gjenværende kreftceller og styrke kroppens immunrespons mot svulsten. Vår plan involverer tre stadier av behandling: Første bølge: Nanopartikler med Radium 223 for å drepe kreftceller og skape tumorantigener. Andre bølge: Et legemiddel for å aktivere immunceller til å gjenkjenne og presentere disse antigenene for T-celler. Tredje bølge: Immunsjekkpunktshemmere for å styrke T-cellenes evne til å ødelegge kreftceller og forhindre nye metastaser. I prosjektet skal vi bruke en unik nanofiber hydrogel for å levere og frigjøre legemidlene til riktig tid. Hydrogelen kan holde både små og store legemiddelmolekyler. Vi vil studere hvordan vi kan kombinere legemidlene og hydrogelen for å sikre at de frigjøres effektivt over tid. Denne behandlingen skal gis lokalt i bukhulen og har som mål å forbedre effekten på kreftcellene samtidig som den reduserer de vanlige bivirkningene av kreftbehandlingen.

Peritoneal metastases present a formidable challenge in the treatment of advanced abdominal cancers, often signaling a poor prognosis due to the extensive spread of cancer cells across the peritoneal cavity. This dissemination thwarts the efficacy of systemic chemotherapy and necessitates the development of localized, sustained-release treatments that can offer potent therapy while reducing systemic toxicity. In addressing this challenge, we will develop a novel nanotechnology-driven single-dose therapy for immediate application following surgical resection that concomitantly kills residual cancer cells and activates anti-tumor immunity. Hereto we aim to deliver 3 waves of drugs: a first wave of nanoparticle based Radium 223, which causes immunogenic cell death and generates a pool of tumor antigens, a second wave of an imidazoquinoline Toll like receptor 7/8 agonist to stimulate innate immune cells to present tumor antigens to T cells, followed by a third wave of immune checkpoint blocking antibodies to bolster the cytotoxic T cell response, enabling the destruction of all residual cancer cells and reduce the chances for new metastases to develop. To achieve such release profile of 3 different drugs we will rely on the unique properties of supramolecular nanofiber hydrogels. These nanofibers can entrap small molecules in their core and larger molecules and nanoparticles within the mesh network. We will investigate how to engineer drug molecules and hydrogels to achieve an optimal release profile of each and reach therapeutic drug levels in the peritoneal cavity over an extended period. This localized administration aims to not only enhance the direct antitumor effects but also to circumvent the systemic side effects typically associated with conventional anticancer therapy.