En ny regulatorisk signalvei som omfatter kinase A og Csk kobles opp i membran mikrodomener

Gjennom forskning over en årrekke har en vist at cAMP via protein kinase A (PKA) type I hemmer funksjon og proliferasjon av lymfocytter (T-celler, B-celler og NK-celler). Prosjektet har etablert at PKA type I-mediert immunmodulering er et generelt prinsip p som regulerer signaloverføring gjennom antigenreseptorer på alle lymfocytter, og har nå kartlagt den molekylære mekanismen for denne effekten. C-terminal Src kinase, Csk, hemmer funksjon av Src kinaser som Lck som er helt nødvendige for T celleaktiverin g. Prosjektet har påvist en helt ny regulatorisk signalvei i lymfocytter hvorved PKA fosforylering av Csk på serin 364 øker Csk aktiviteten og hemmer ytterligere immunfunksjon. CskS364C mutant synes å være resistent mot effekten av cAMP. Csk-aktivitetsøkn ingen skyldes interdomene effekt som påvirker hvordan SH3-domenet regulerer aktiviteten til kinase-domentet i Csk (pågående studier). Videre studier pågår som viser at Csk lokaliserer til aktive membranområder (lipid-mikrodomener) ved binding via SH2-dom enet et ca 80-kDa tyrosinfosforylert protein. Videre data viser at PKA type I også lokaliserer til membran mikrodomener og at den inhibitoriske PKA type I - Csk signalveien kobles opp der. Den negative virkningen av PKA type I på immunfunksjoner har også vist seg å ha klinisk betydning. Prosjektet har gjennom kliniske studier vist at cAMP/PKAI systemet spiller en viktig rolle for T-celle svikt både ved HIV infeksjon og ved visse former for primær immunsvikt (common variable immunodeficiency, CVI). Result atene viser at T-celle funksjonen hos pasienter med HIV og CVI kan bedres opptil 300% med selektive PKAI antagonister. Dette illustrerer det immunmodulerende terautiske potensiale i terapiformer som retter seg mot PKA type I - Csk sigalveien.