Investigating a New Generation of Oncolytic Peptides as Cancer Immunotherapeutic Agents for Deep-Seated Tumors

The goal with this project has been to develop on or several lead candidates as immunotherapeutic oncolytic agents towards solid deep-seated tumors. The project was initiated with a large-scale screening of several potential compounds against both humane and murine cancer cell lines, as well as normal, non-transformed cell lines. Certain compounds were also found to induce immunogenic cell death by releasing specific immunostimulatory molecules from cancer cells. This indicated that potential compounds are capable of showing a therapeutic effect in vivo (animal models). Three different compounds had been developed further and testet in several animal mods, including an experimental hepatocellular carcinoma model (primary liver cancer). Injection by these compounds into subcutaneous tumors led to complete regression in the majority of animals. When the animals who were previously cured from cancer were injected a second time, with live and equal cancer cells, tumors failed to grow both in the skin and in the liver. This indicated that treatment with these certain compounds induced immunological memory against the cancer cells, which prevented relapse. The immunological effect of treatment was moreover prevalent as cured animals produced immune cells that was capable of recognizing and killing tumor cells ex vivo, i.e the experiment was conducted outside the organisms in an external environment.

De onkolytiske molekylene hadde en forventet virkning ved at de lyserte (eller sprengte) kreftceller slik at intracellulære komponenter ble frigjort. Blant disse komponentene finnes også spesielle danger signals, eller faresignaler som immunsystemet oppfatter, dvs immunsystemet blir aktivert. Denne type celledrap kalles ofte "immunogen celledød" og ble detektert ved hjelp av ulike eksperimentelle assays. Når disse substansene eller molekylene ble injisert direkte inn i en tumor førte det først og fremst til kraftig nekrose og ødeleggelse av tumor. Ettersom molekylene er i stand til å indusere immunogen celledød, er det nærliggende å tro at dette er grunnen til å kurerte dyr motstår rechallenge

Leverkreft er den ledende årsaken til kreftrelaterte dødsfall i verden (>600.000 tilfeller per år), og det eksisterer i dag et stort behov for mer effektive terapier som innehar færre bivirkninger. Dette prosjektet tar for seg en ny klasse onkolytiske molekyler/peptider, som har et lovende potensiale innen lokal immunterapi mot primære og sekundære levertumorer (med hovedfokus på hepatocellulær karsinom og metastatisk kolon karsinom). Målet er å skape en eller flere lead candidates på bakgrunn av et preklinisk og klinisk utviklingsprogram. Disse lead molekylene må besitte en god terapeutisk effekt mot leverkreft, noe som innebærer at de er i stand til å redusere tumorstørrelsen og indusere tumor-spesifikke immunresponser. Samtidig må molekylene ha en toksikologisk sikkerhetsprofil som gjør at man kan ta molekylene videre til klinisk uttesting. Oppdagelsen av et slikt molekyl vil ha et lovende potensiale som en fremtidig lokal immunterapi mot leverkreft. Lytix Biopharma er nå i gang med å teste en ny generasjon onkolytiske peptider (LTX-400 serien) og flere peptider viser et lovende potensiale innen behandlingen av ulike krefttyper, blant annet hepatocellulær karsinom og kolon karsinom. Samtidig viser peptidene lav toksisitet mot normale celler og har ingen uønskede haemodynamiske bivirkninger. Tidligere studier med peptider fra LTX-400 serien har vist at de er i stand til å indusere full regresjon av subkutane tumorer, samt immunologisk beskyttelse. Disse egenskapene gjør peptidene til ideelle kandidater for behandlingen av dypsittende hepatocellulære og metastatiske kolon tumorer i lever.