Nano-Immunotherapy: Intracellular Targeting of Cancer Cells and TAMs (INTRATARGET)

2-INTRATARGET is a transnational European project with partners from Spain (coordinator), Italy, Turkey and Norway. The consortium is composed of experts in nanocarrier development, characterization of nanomedicines, immunology, pharmaceutics and cell biology. Research activities in the cancer field have resulted in development of new, highly potent cancer immunotherapies, as antibodies and nucleic-acid-based therapy. These novel drugs are tailored to act inside cancer cells and inside immune cells. In spite of high research activity, these novel therapies have only limited use in the clinic and they often give side effects and toxicity. One reason is that these drugs do not reach their intracellular targets. The main goal of 2-INTRATARGET is to apply nanotechnology to improve delivery of these novel immunotherapy drugs to their target site inside cancer or immune cells. Novel multifunctional nanocarriers, suitable for transporting monoclonal antibodies and nucleic acid-based drugs into target cells, will be developed by the University of Santiago de Compostela (USC) from Spain. Nanocarriers with nucleic acid-based drugs will be transported either (i) into cancer cells for interactions with oncoproteins leading to cancer cell death or (ii) into tumor associated immune cells to re-educate them and switch the tumour microenvironment from a tumour-promoting to a tumour-killing mode. These two types of nanodrugs may be used separately or in combination. All novel nanomedicines will be carefully characterized, and efficacy and toxicity tested in cell-based assays and in vivo in mouse models. Lung cancer with metastases and pancreatic cancer, two highly aggressive cancer types with high mortality and low survival rates, will be used as test models for these novel nanomedicine products. Regulatory, ethical and market-related questions will be included in all steps of development. SINTEF organized in June 2019 a project meeting in Trondheim, with all partners attending. There was another face-to-face meeting in Santiago de Compostela in 2018, while all later meetings due to COVID-19 had to be organized virtually. USC in a first step developed various different types of empty nanocarriers, suitable for the use with nucleic acid-based drugs. These nanocarriers have been tested at SINTEF for toxicity in various cell-based assays. All nanocarriers show low toxicity and are therefore highly suited for nanocarrier-based drug delivery. USC in a next step loaded the nanocarriers with a model nucleic acid and SINTEF tested these loaded nanocarriers both for toxicity, but most of all as concerns their ability to enter cells and release their payload inside the cells with a biological effect. In the final step, USC developed the various types of nanocarriers with nucleic acid and antibody-based drugs against an oncoprotein in lung cancer cells. SINTEF has tested these drug-loaded nanocarriers in various cell-based assays. We studied their transport into the cells and their intracellular trafficking, as well as their efficiency to knock-down the targeted oncoprotein. The results show that nanocarriers loaded with nucleic acid-based drugs are efficient in knocking down the oncoprotein. Other partners have studied whether this knock-down results in the targeted tumour reduction in animals. Up to now, no optimal lead drug-loaded nanocarrier has been selected, as the efficacy towards both cancer cells and immune cells is not satisfactory, but the results created during the project are nevertheless of high value for the further improvement of these nanomedicines in following projects, as they have given new insight in their mode of action and effect.

Nye immunterapi-medikament åpner for nye mer effektive behandlingsmetoder, men disse har foreløpig kun begrenset anvendelse klinisk. Prosjektets hovedmål er å anvende nanoteknologi til å forbedre levering av nye immunterapi-medikamenter til deres målområde inne i kreft- eller immunceller, med lungekreft som eksempel. En vellykket måloppnåelse vil gi en ny behandlingsmulighet for lungekreft, som senere kan tilpasses andre krefttyper, med stor betydning for kreftpasienter og vil bidra til bærekraftsmål 3, god helse og livskvalitet. Til tross for at man ved prosjektets slutt ikke har klart å velge en hovedkandidat for preklinisk videreutvikling og kliniske studier, har man gjennom tverrfaglig internasjonalt samarbeid skaffet viktig ny forståelse av virkemåten av slike nanofarmasøytika. De nye forskningsresultatene er utgangspunkt i et nytt internasjonalt samarbeidsprosjekt mellom partnerne. SINTEF har gjennom prosjektet fått utvidet sin kompetanse innen preklinisk karakterisering.

2-INTRATARGET er et transnasjonalt Europeisk prosjekt med partnere fra Spania (koordinator), Italia, Tyrkia og Norge. Konsortiet består av eksperter innen nanobærerutvikling, karakterisering av nanomedisiner, immunologer, farmasøyter og cellebiologer. Forskning innen kreftbehandling har ført til utviklingen av nye potensielle kreft immunoterapimedikamenter som monokonale antistoffer og nukleinsyre-basert terapi. Disse nye medikamentene er skreddersydd til å virke inne i kreftcellene og inne i immunceller. Til tross for høy forskningsaktivitet har slike behandlinger foreløpig kun begrenset anvendelse klinisk og de viser ofte et ugunstig effekt/toksisitetsforhold. En av årsakene er at disse medikamentene ikke når helt frem inn i målcellene. Hovedmålet med 2-INTRATARGET prosjektet er å anvende nanoteknologi for å forbedre levering av slike nye immunterapimedikamenter til deres målområde inne i kreftceller eller immunceller. Nye multifunksjonelle nanobærere, egnet til transport av monoklonale antistoffer og nukleinsyre-baserte medikamenter inn i målceller, vil bli utviklet. Nanobærere med monoklonale antistoff vil bli transportert inn i kreftceller for interaksjon med onkoproteiner som fører til kreftcelledød, mens nanobærere med nukleinsyre-baserte medikament vil bli transportert inn i tumor immunceller for å reprogrammere dem fra å fremme tumorvekst til å hindre tumorvekst. De 2 nanomedikamentene kan brukes hver for seg eller i kombinasjon. Alle nye nanomedisiner vil bli nøye karakterisert og effekt og toksisitet testet i celle-baserte analyser og in vivo i musestudier. Lungekreft med metastaser og bukspyttkjertelkreft, to meget aggressive krefttyper med høy dødelighet og lave overlevelsesrater, blir brukt for å teste disse nye nanomedisinprodukter. Etter endt prosjekt håper man å ha utviklet 1-2 nye nanomedisinprodukter, klare for videreutvikling og kliniske studier. Regulatoriske, etiske og markedsmessige spørsmål blir inkludert på alle trinn av produktutviklingen.