Støtte for ERC-CoG-2017: Nat-enzymer

All aspects of the life of a human cell are controlled by proteins. Different chemical groups may be coupled to proteins, and thereby function as tags controlling protein functions. A chemical moiety, acetyl, is coupled to nearly every single protein in our cells. Our reserch group at UiB has defined the entire machinery in human cells attaching this tag to the end (N-terminal end) of proteins. Surprisingly, we do not yet entirely understand why all proteins are acetylated, but researchers have the last couple of years shown that the acetyl-tags may control the stability and trafficking of proteins. In any case, it is becoming clear that the acetylation of proteins is a process of crucial importance for humans. Recently, a lethal syndrome affecting infant males, was found to be caused by a mutation in an enzyme responsible for N-terminal acetylation (NAT-enzyme). It was also shown that NAT enzymes may play a role in the development and progression of cancers. Further, hunger and pain are also controlled by these acetyl moieties. This project approaches N-terminal acetylation in order to understand how and why it happens, and its impact on human physiology and pathophysiology. In particular, we are interested in defining whether these acetyl groups may be actively removed from proteins in order to act as a regulatory mechanism for various cellular functions.

Dersom vi støttes økonomisk for å sende inn ny ERC søknad kan vi utvide studiene av et helt nytt enzym som vi har oppdaget (NatH) slik at vi får tilstrekkelig med preliminære data for å kunne sende inn en overbevisende søknad til ERC-CoG-2017. Dette innebærer å validere at NatH har ett hovedsubstrat i cellen, nemlig aktin. Aktin er det mest tilstedeværende proteinet i menneskeceller og er definert som et strukturprotein i cellen. Aktin bidrar til cellens struktur og bevegelse, og noe av dens rolle medieres av at aktin polymeriseres. Vi har pilotdata som tyder på at NatH er et spesifikt enzym som er dedikert til acetylering av aktin og dermed regulerer aktins evne til å polymerisere til aktinfibre. Derfor er NatH trolig en kritisk regulator av aktinfunksjon og dermed til cellens evne til å bevege seg. Støtten vil brukes til å generere data som vil underbygge ERC søknaden. Jeg ønsker å engasjere 1-2 erfarne molekylærbiologer til korte engasjementer på 1-4 mnd før søknadsfristen (slike personer er tilgjengelige i miljøet ved MBI, UiB). Denne/disse personene vil utføre sentrale laboratorieeksperimenter. Kvalifiseringsmidlene vil gå til å underbygge NatH sin nøkkelrolle som regulator av Aktin og cellebevegelse: - NatH acetylerer N-terminalen til ulike aktinvarianter in vitro og in vivo. - N-terminal acetylering av aktin via NatH har en betydning for aktins evne til å danne fibre. - NatH mediert acetylering av aktin er viktig for normal cellebevegelse og kontakt med andre celler.