Oppklaring av molekylær mekanisme for proinflammatorisk fosfolipase A2

Mange av våre store folkesykdommer, så som hjerte/kar-sykdom, allergi, autoimmune sykdommer inkludert rheumatisme har ett felles symptom, nemlig inflammasjon. Inflammasjon utløses av proinflammatoriske cytokiner og reguleres lokalt av lipidderiverte eicos anoider. For effektivt å kunne behandle disse sykdommene er det meget viktig å ha kunnskap om de molekylære mekanismer som regulerer eicosanoidenes produksjon og virkemåte. Eicosanoidene er oksydasjonsprodukter av arakidonsyre som i ustimulerte celler st ort sett finnes esterifisert i membran fosfolipider. I proinflammatorisk stimulerte celler frigjøres arakidonsyre ved hjelp av fosfolipase 2 (PLA2). Aktivering av PLA2 er dermed det hastighetsbestemmende trinnet for eicosanoidsyntesen, og kunnskap om PLA2 enrymers regulering og virkemåte er av stor terapeutisk interesse. Prosjektet har tidligere vist at medvirkning fra både sekretorisk og cytosolisk PLA2 er nødvendig for cytokinstimulert (IL-1^X eller TNF) aktivering av transkripsjonsfaktor NF-kB i human e keratinocytter, en in vitro modell for psoriasis. Videre har en foreslått og vist en mekanisme for den PLA2-medierte aktiveringen av NF-kB, hvor sekretorisk (s) PLA2 regulerer aktivering av cytosolisk (c) PLA2 mediert via PKC isoenzymene zetha og iotha. Denne modellen indikerer et sekvensielt forhold mellom de to PLA2 enrymene, hvor den sekretoriske regulerer den intracellulære. Prosjektet vil fokusere på: 1. å oppklare den sfingomyelinase-medierte reguleringsmekanismen for aktivering av PLA2 2 . undersøke betydningen av fosfolipase C i regulering av cPLA2 aktivitet, og 3. ved hjelp av mikroarray-analyser å identifisere PLA2-induserte responser i humane keratinocytter. Detaljert molekylær kunnskap om inflammasjonsmekanismer og hvilke cellul ære regulatorer dette involverer, tillater utvikling og testing av nye selektive legemidler med siktemål færre bivirkninger.