Regulation of receptor tyrosine kinases in carcinogenesis

Reseptor tyrosin kinaser (RTKer), f.eks. medlemmer av epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) familien er viktige i regulering av cellulær vekst og differensiering. Overuttrykk og/eller konstitutiv aktivering av medlemmer i EGFR familien er assosiert med ve kst av ulike humane svulster. En rekke proteiner involvert i reguleringen av RTKer er kodet for av tumor suppressor gener, hvilket demonstrerer betydningen av RTKer i kontroll av cellulær vekst. Med proteiner i EGFR familien som modellsystem, vil prosjek tet iverksette en tverrfaglig tilnærming i studier av hvordan proteoglykaner modulerer reseptor-ligand interaksjoner og hvordan ulike mikrodomener i membranen kontrollerer aktivering og trafikkering av RTKer. Prosjektet vil videre studere hvilken rolle ub iquitinering har i rekruttering av reseptorer til "coated pits" og sortering av reseptorer i tidlige endosomer. Fra tidlige endosomer resykleres reseptorer enten via lipidflåte-anrikede resyklerende organeller eller transporteres til lysosomer, der de deg raderes. Prosjektet har data som viser at translokasjon til indre membraner i "multivesicular bodies" avhenger av reseptor ubiquitinering og retensjon i spesifikke klatrindekte mikrodomener. Denne retensjonen studeres under betingelser der ubiquitineringe n modifiseres, og prosjektet er i ferd med å identifisere og karakterisere nye proteiner involvert i sortering av reseptorer i endosomer. Til slutt vil prosjektet studere sammenhengen mellom trafikkering av og signalisering fra RTKer i in vivo mod eller. Resultatene forventes å øke forståelsen av de basale mekanismene involvert i karsinogenese.