Neoadjuvant Avastin in Breast Cancer (Neo-Ava) - an integrated molecular approach to treatment biology.

I kliniske studier hvor en ønsker å avdekke hvilke pasienter som har nytte av en spesifikk behandling, er detaljerte analyser av svulstvevet både i forkant, under og etter behandling, av stor betydning. Likeledes kan andre analyser også kaste lys over effekten av en slik behandling, slik som forskjellige billeddiagnostiske undersøkelser og også undersøkelser av enkeltstående kreftceller i blod (CTC) eller benmarg (DTC). Hvis slike undersøkelser integreres, har vi mulighet for å kunne identifisere pasienter som virkelig har nytte av behandlingen og hvem som ikke har det. I Neo-Ava studien fikk pasienter med større svulster i brystet cellegiftbehandling eller hormonbehandling før de ble operert. Halvparten av pasientene ble randomisert (trukket ut) til å motta bevacizumab i tillegg (motvirker karnydannelse i svulster). Bevacizumab er den studiemedisinen vi ønsket å avdekke effektene av. Inklusjon i studien startet ultimo 2008 og siste pasient ble inkludert ultimo juni 2012 (inklusjonen er nå avsluttet). Totalt 150 pasienter ble inkludert, men 6 pasienter utgikk fra studien eller trakk samtykket. I alt 132 pasienter ble behandlet med kjemoterapi, 66 pasienter med kun cellegift, og 66 pasienter behandlet med bevacizumab i tillegg til cellegift. Tolv pasienter fikk hormonbehandling i stedet for cellegiftbehandling, hvorav 5 fikk bevacizumab og hormonbehandling mens 7 pasienter ble kun behandlet med hormonbehandling. Det ble høstet svulstvev (nålebiopsier) før oppstart av behandling og etter 12 ukers behandling der det var mulig å få vev fra gjenværende svulst. Det ble videre tatt prøver fra operasjonspreparatet. Disse prøvene ble fryst ned i flytende nitrogen og bearbeidet videre for gjennomføring av forskjellige detaljerte genanalyser. Disse undersøkelsene ble gjennomført bolkvis, slik at selve analyseringen av de verdifulle vevsprøvene blir så optimal, effektiv, og ressursbesparende som mulig. Vi har ekstrahert DNA og RNA fra svulstvevet til de inkluderte pasienter. Mange av de molekylære analysene er gjennomført, men ytterligere resultater forventes i 2015. Det gjenstår også analyser som integrerer data, dvs sammenholder alle analysene og kobler disse med kliniske data. Resultatene så langt viser at effekten av behandlingen i studien kan knyttes til spesielle molekylære profiler i svulstvevet hos pasientene, noe som kan bidra til å på forhånd identifisere pasienter som kan dra nytte av behandlingen. To manuskripter relatert til disse resultatene er snarlig ferdigstilt for publikasjon. Pasientene og svulstvevet har også blitt undersøkt før og under behandlingen med avanserte MR analyser, hvor diffusjonsvektet billedanalyse og spektroskopi inngår i protokollene. Dette vil gi god og detaljert informasjon om hvordan blodgjennomstrømningen i svulsten forandrer seg med de ulike behandlingene, i tillegg til at MR spektroskopi kan fortelle om hvordan behandlingen påvirker metabolismen i svulstvevet. De første resultatene ble presentert på SABCS 2013, og videre sammenstilling av resultatene med de øvrige svulstanalysene vil skje når alle analyser har blitt gjennomført. Videre ble det tappet blod og benmarg av pasientene for analyser av CTC, DTC og sirkulerende endotelceller (CEC) før oppstart av behandling, underveis og etter avsluttet behandling. Resultatene fra de første 90 inkluderte pasienter er tidligere blitt analysert og viser at sannsynligheten for at en ikke finner gjenværende kreftvev i brystet etter forbehandling med cellegift og bevacizumab, avhenger av om CEC verdiene er stabile eller stiger under behandlingen. Dette taler for at måling av CEC kan bidra til å gi informasjon om effekten av bevacizumab. Disse resultatene ble presentert på SABCS2013. Endelig manuskript avventes til alle pasientene i studien er analysert, disse forventes ferdigstilt i løpet av 2015. Det er gjort en sammenligning av MR resultater (DCE-MRI) fra en del av pasientene i studien (n=37) med DTC status, hvor det påvises en assosiasjon mellom en type MR resultatmønster og tilstedeværelse av DTC (Nilsen et al 2014). Det er ut ført dyremodellstudier for å avdekke svulstkarakteristika som er assosiert med effekt av bevacizumab (Lindholm et al 2014, Moestue et al 2013).

Despite the improved results obtained by more aggressive and individual response tailored therapy, patients with large tumor still have a less favourable outcome compared to patients diagnosed with smaller tumors. Whether antiangiogenic treatment strategi es as bevacizumab may improve the tumor response and eventually the prognosis for these patients, is not known. The role of such treatment in combination with endocrine therapy has not been evaluated in these patients, but is of interest to explore. Large studies are ongoing, enrolling patients for treatment with chemotherapy in combination with bevacizumab. This project integrates in a randomized fashion neoadjuvant treatment with bevacizumab in locally advanced breast cancer and a detailed analysis of t he breast cancer disease. Knowledge of how such treatment combinations influences the gene expression profiles, metabolomics and the signaling pathways in the tumor cells may be of significant impact for the interpretation of the treatment results in pati ents. In the event of treatment resistance and failures, such analyses can give clues to the possible responsible mechanisms for this outcome, and be used as guidelines for further development of viable therapeutic strategies. In addition, angiogenic gen e expression profiles and signaling pathway signatures in responding tumors may assist in the selection of patients for such treatment.